Müeloidne leukeemia

Müeloidne leukeemia on vere- ja luuüdi pahaloomuline haigus, mille käigus moodustub liigne kogus granulotsüüte (neutrofiilid, eosinofiilid ja basofiilid) ja nende eelkäijad. Granulotsüüdid on teatud tüüpi valgeverelibled ja vastutavad keha kaitsmise eest infektsioonide eest. Müeloidse leukeemia korral lakkavad nad oma funktsioone täitmast ja tõrjuvad normaalsed vererakud verest ja luuüdist läbi, tungivad teistesse organitesse, häirides nende tööd.

Müeloidset leukeemiat on palju sorte, mida eristab patoloogilise protsessi arengu kiirus, leukeemiarakkude küpsus ja kromosoomide muutused. Kõige sagedamini eristatakse haiguse kahte peamist tüüpi: äge müeloidne leukeemia ja krooniline müeloidne leukeemia.

Mis tahes tüüpi müeloidse leukeemia korral kasutatakse kõikehõlmavat ja üsna pikaajalist ravi. Igal aastal ilmub seda tüüpi verevähi jaoks üha tõhusamaid ravimeetodeid. Haiguse prognoos sõltub müeloidse leukeemia tüübist, haiguse staadiumist, kus ravi alustatakse, ja patsiendi vanusest. Üldiselt on ägeda müeloidhaiguse prognoos soodne, eriti lastel. Kroonilise müelogeense leukeemia korral on prognoos halvem, kuid ravi õigeaegse alustamisega võivad kaasaegsed ravimeetodid patoloogilise protsessi kulgu püsivalt peatada.

Müeloidne leukeemia, Ph-positiivne krooniline müelogeenne leukeemia, granulotsüütiline leukeemia, müeloidne leukeemia, müeloidne leukeemia, müeloos, müeloom, äge müeloidne leukeemia, äge mitte-lümfoblastiline leukeemia, äge mitte-lümfoblastiline leukeemia täiskasvanutel.

Lastehoodacutemyeloidleukeemia, adultacutemyeloidleukemia, acutemyeloidleukemia, acutemyeloblasticleukemia, akuutne granulocyticleukemia, acutenonlymphocyticleukemia, kroonilinemyeloidleukemia, krooniline granulocyticleukemia.

Äge müeloidne leukeemia areneb tavaliselt kiiresti - mõne nädala jooksul. Selle peamised sümptomid on:

  • nõrkus;
  • ärrituvus;
  • pearinglus;
  • hingeldus;
  • sagedased nakkushaigused;
  • palavik;
  • sagedane, pikaajaline veritsus, tugev ninaverejooks, igemete veritsus;
  • verejooksud nahas ja limaskestades;
  • valulikkus, igemete põletik;
  • raskustunne maos;
  • paistes lümfisõlmed;
  • peavalud, iiveldus, oksendamine, krambid.

Krooniline müeloidne leukeemia areneb järk-järgult ja läbib 3 etappi:

1) krooniline - sümptomid tavaliselt puuduvad;

2) progresseeruv - ilmneb nõrkus, kõhuvalu;

3) lööklaine - selles staadiumis jätkub haigus koos kõigi ägeda müelogeense leukeemia sümptomitega.

Üldteave haiguse kohta

Kõik vererakud arenevad ühest tüvirakust, mis annab seejärel müeloidsed ja lümfoidsed tüvirakud. Lümfist moodustuvad lümfotsüüdid, müeloidid põhjustavad punaste vereliblede, trombotsüütide ja müeloblastide eelkäijaid. Müeloblastidest moodustuvad järjestikuste jaotuste ahela tagajärjel granulotsüüdid ja monotsüüdid..

Granulotsüüdid on teatud tüüpi valgeverelibled ja nende välimuse tõttu nimetatakse neid nii - mikroskoobi all on neil iseloomulikud tumedad graanulid, aga ka tuum, mis koosneb mitmest segmendist. Granulotsüüte on mitut tüüpi - eosinofiilid, basofiilid ja neutrofiilid. Monotsüütidel on ka segmenteeritud tuum, kuid nende graanulid on kerged. Granulotsüütide ja monotsüütide peamine ülesanne on võitlus organismile kahjulike võõraste tekitajate (viirused, bakterid) vastu.

Müeloidse leukeemia korral toodab luuüdi liigset kogust patoloogilisi granulotsüüte. Järk-järgult tõrjuvad nad normaalsed vererakud verest ja luuüdist välja, mis viib iseloomulike sümptomite ilmnemiseni. Punaste vereliblede jagunemise ja kasvu pärssimisel tekivad aneemia sümptomid - kahvatus, pearinglus, nõrkus, - trombotsüütide kasvu pärssimisel - verejooksu häired, sagedane verejooks. Leukeemiarakud võivad tungida teistesse organitesse - maksa, põrna, lümfisõlmedesse, aju ja seljaaju -, põhjustades nende funktsioonide ja iseloomulike ilmingute rikkumist. Patoloogilised müeloidsed rakud võivad moodustada kobaraid ka periosteumis, mediastiinumis ja seedetrakti organites (kloroomid).

Pahaloomuline vereloome on tingitud müeloidsete rakkude DNA kahjustusest. Rakkude DNA sisaldab teavet selle kasvu, jagunemise ja surma kohta ning see on rakus esitatud kromosoomidena. Müeloidrakkude DNA-d kahjustavad tegurid pole täielikult teada. On tõestatud ioniseeriva kiirguse, eelneva keemiaravi, toksiliste ainete, näiteks benseeni kahjulik mõju. Teatud tüüpi müeloidleukeemia korral tuvastati ka iseloomulikud muutused kromosoomide struktuuris ja arvus.

Ägeda müeloidse leukeemia korral täheldatakse kahjustusi sageli 8., 15., 16., 17. ja 21. kromosoomis. Kroonilise müelogeense leukeemia iseloomulik märk on Philadelphia kromosoomi olemasolu. See esineb 95% -l kõigist kroonilise müelogeense leukeemia juhtudest ja moodustub 9. kromosoomi liitumisel 22. kromosoomiga. Philadelphia kromosoom aktiveerib spetsiaalsete türosiinkinaasi valkude sünteesi, mis häirivad müelotsüütide jagunemist. Selle tagajärjel ilmuvad verre nii küpsed granulotsüüdid kui ka lööklained.

Ägedat müeloidset leukeemiat leitakse nii täiskasvanutel kui ka lastel. Selle abil leitakse veres ja luuüdis suur arv müeloblaste. Kroonilise müeloidse leukeemia korral on müeloidsed rakud küpsemad ja "spetsialiseerunud". Kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientide keskmine vanus on 55–60 aastat.

Kes on ohus?

  • Mehed.
  • Üle 60-aastased inimesed.
  • Suitsetajad.
  • Kokkupuude kiirgusega.
  • Raviks keemiaravi või kiiritusravi mõne muu vähivormi korral.
  • Downi sündroomi ja muude geneetiliste häiretega inimesed.
  • Kannatanud müelodüsplastilisi haigusi (see on krooniliste haiguste rühm, mille korral luuüdi ei tekita piisavat arvu täisvererakke).

Laboriuuringute meetodid

  1. Täielik vereanalüüs (ilma valgeliblede ja ESR-ita) koos valgete vereliblede arvuga. See uuring annab arstile teavet vereelementide arvu, suhte ja küpsusastme kohta..
    1. Valged verelibled. Müeloidse leukeemia korral võib valgevereliblede arv suureneda, olla normaalne või väheneda. Leukotsüütide valem (üksikute leukotsüütide tüüpide suhe) määratakse vereanalüüsi abil. Selleks kantakse klaasklaasile õhuke vereplekk, värvitakse spetsiaalsete värvainetega ja uuritakse seejärel mikroskoobi all. Seega ei saa arst mitte ainult kindlaks teha leukotsüütide suhet, vaid ka tuvastada patoloogilisi, ebaküpseid rakke, mis väliselt erinevad normaalsetest. Ägedat leukeemiat iseloomustab spetsiifiliste kandjate olemasolu leukotsüütides - asurofiilsed graanulid ja Aueri vardad. See on müeloblastide iseloomulik tunnus. Kroonilise müelogeense leukeemia korral leitakse veres küpsemaid valgeid vereliblesid.
    2. Trombotsüütide arvu, punaseid vereliblesid ja hemoglobiini saab vähendada.
  1. Leeliselise fosfataasi neutrofiilide taseme määramine. See on spetsiaalne bakteritsiidne aine, mis määratakse ainult küpsetes valgetes verelibledes. Müeloidse leukeemia korral väheneb see, teiste haiguste, näiteks nakkuste korral võib see märkimisväärselt suureneda.
  • Voolutsütomeetria või immunofenotüüpide määramine. Müeloidse leukeemia keerukate variantide korral võimaldavad need tehnikad täpselt määrata pahaloomuliste rakkude tüüpi. Voolutsütomeetrias mõõdetakse raku parameetreid laserkiire abil. Immunofenotüpiseerimine seisneb eri tüüpi rakutüüpide spetsiifiliste valkude tuvastamises valgevereliblede membraani pinnal.
  • Tsütogeneetilised uuringud. Uuringute jaoks võetakse tavaliselt venoosne veri. Vererakud fikseeritakse ja värvitakse, mille järel spetsialist uurib mikroskoobi all nende karüotüüpi - kromosoomide komplekti, mis on identne kõigis inimkeha rakkudes. Kasutatakse müelogeensele leukeemiale iseloomulike kromosomaalsete kõrvalekallete tuvastamiseks.

Muud uurimismeetodid

  • Lülisamba punktsioon. See viiakse läbi seljaaju ja aju peseva tserebrospinaalvedeliku leukeemiliste rakkude määramiseks. Tserebrospinaalvedeliku proov võetakse õhukese nõela abil, mis sisestatakse 3. ja 4. nimmelüli vahele pärast lokaalanesteesiat.
  • Rindkere röntgenograafia - võib ilmneda paistes lümfisõlmed.
  • Kõhuorganite ultraheliuuring. Aitab tuvastada maksa ja põrna suurenemist.
  • Keemiaravi on spetsiaalsete ravimite kasutamine, mis hävitavad leukeemiarakud või takistavad nende jagunemist..
  • Suunatud teraapia - ravimite kasutamine, millel on sihipärane toime teatud tüüpi pahaloomuliste rakkude suhtes. Nad interakteeruvad teatud valkudega leukeemiarakkude pinnal ja põhjustavad nende hävitamist..
  • Immunoteraapia - ravimite kasutamine, mis tugevdavad keha immuunsüsteemi reageerimist pahaloomulistele rakkudele. Leukeemia ravis kasutatakse kõige sagedamini alfa-interferooni, spetsiifilist viirusevastase toimega valku..
  • Luuüdi siirdamine - normaalsed luuüdi rakud siirdatakse patsiendile sobivast doonorist. Kõigi kehas esinevate patoloogiliste rakkude hävitamiseks tehakse esialgselt keemia- või kiiritusravi suur doos..
  • Kiiritusravi - leukeemiarakkude hävitamine ioniseeriva kiirguse abil. Seda saab kasutada ägeda müeloidse leukeemia korral leukeemiarakkude täielikuks hävitamiseks enne luuüdi siirdamist..

Müeloidse leukeemia spetsiifiline ennetamine puudub. Õigeaegse diagnoosimise jaoks on vaja regulaarselt ennetavaid uuringuid läbi viia ja murettekitavate sümptomite ilmnemisel pöörduge viivitamatult arsti poole.

Mis on CML ja kuidas sellega toime tulla

Onkohematoloog Mihhail Fominykh kroonilise müeloidse leukeemia kohta

Mihhail Fominykh - Peterburi Venemaa hematoloogia ja transfusioloogia uurimisinstituudi teadur. Praktiline onkohematoloog, kes pühendas oma teadustegevuse kroonilise müelogeense leukeemia tekkele ja kaitses 2016. aastal väitekirja sellel teemal. Arutelu käigus paljastas ta KML-i peamised sümptomid, rääkis riskitsoonidest ja piirangutest ning selgitas ka, kas sellise diagnoosiga on võimalik sünnitada terve laps.

Millised on CML peamised sümptomid?

Sageli pole inimene ise eriti mures. Väga sageli tuleb patsient meie juurde mõne teise spetsialisti käest: terapeut või kirurg. Inimesed teevad rutiinseid teste ja selgub, et neil on suurenenud valgete vereliblede arv. Olles avastanud kõrgenenud valgevereliblede, suunab terapeut või kirurg patsiendi hematoloogi juurde.

Kui räägime sümptomitest, võib see olla suurenenud väsimus, higistamine, motiveerimata kehatemperatuuri tõus 38-ni ilma ilmsete nakkusnähtudeta, raskustunne vasakpoolses hüpohondriumis, mis on tingitud asjaolust, et põrn suureneb. Kui jälgite oma tervist ja võtate igal aastal testid, siis on krooniline müeloidne leukeemia tuvastatav varases staadiumis. Täna diagnoositakse 95% CML juhtudest kroonilises faasis ja ainult 5% kaugelearenenud, kaugelearenenud juhtudest. Need on kiirendus- ja lööklainefaasid, kui kasvaja mürgistuse sümptomid hakkavad avalduma.

KML varajase staadiumi kõige silmatorkavam sümptom on motiveerimata kaalulangus kuue kuu jooksul. Kui te ei pea dieeti ja ei tegele kaalulangetamisega, kuid kaotate kilogramme ning lisaks on suurenenud higistamine ja temperatuur üle 38 - see on võimalus olla ettevaatlik ja minna testid tegema.

CML "kaugelearenenud" staadiumis avaldub nõrkuse ja aneemiast tingitud suurenenud väsimuse, igemete või nina suurenenud verejooksu ja verevalumite ilmnemise tõttu. Põhimõtteliselt on need sümptomid iseloomulikud kõigile hematoloogilistele haigustele, mis on seotud luuüdi kahjustusega..

Kui palju valgevereliblesid tuleks CML-i kahtluse korral tõsta?

Täna on valgevereliblede arv 4–9 kümnest üheksandani liitris. Kuid peate mõistma, et need arvud sõltuvad paljudest teguritest: varasem infektsioon, operatsioon. Ainult leukotsüütide arvu järgi ei ütle keegi, et teil on leukeemia - igal juhul on vaja läbi viia täiendav uuring. Kui suurenenud leukotsütoos 10-11 ilmub üks kord - see pole põhjus, et joosta hematoloogi juurde, kuna see võib olla keha täiesti normaalne reaktsioon viirus- või bakteriaalsele infektsioonile. Kuid kui kolme kuu jooksul täheldatakse leukotsütoosi vanuses üle 15, on see võimalus hematoloogiga nõu pidada. Soovitame teil jälgida vereanalüüsi ja teha analüüse vähemalt kord aastas, et õigeaegselt tuvastada ebaõnnestumine ja vajadusel ravi alustada..

Kas keegi oskab öelda, et keegi on ohus? Kas on eelsoodumus? Kas ökoloogia mõjutab?

Pärilikkus ei mängi siin absoluutselt mingit rolli. Kui vanematel oli CML, siis pole kaugeltki see, et ta saab lapsi: pärilikku teooriat pole veel kinnitatud. Sama kehtib kõigi teiste olemasolevate teooriate kohta: viiruslik, bakteriaalne.

Mitte nii kaua aega tagasi juhtus kohutav lugu, kui korteritest tõsteti välja leukeemiat põdevaid lapsi, sest majaelanikud uskusid, et vähki võib levitada õhus levivate tilkade kaudu. See muidugi pole nii: onkoloogilisi haigusi ei levitata sel viisil. Kui onkoloogilisi haigusi edastaksid õhus olevad tilgad, siis arvatavasti sureksin nii mina kui teised onkoloogid: nägin oma esimest onkoloogilist patsienti juba kolmandal aastal, 15-aastase praktika jooksul olen neid näinud tuhandeid ja õnneks olen elus. terved ja neil pole onkoloogilist diagnoosi.

Pärast ioniseeriva kiirguse saamist risk suureneb: pärast Tšernobõli, Hiroshima ja Nagasaki oli ägeda leukeemia areng hüppeline. See on kinnitatud fakt, kuid pärilikkus ei mõjuta mingil moel leukeemia esinemist. Ka teisi teooriaid pole veel kinnitatud. Arstid pole kahjuks põhjust veel kindlaks teinud..

Võite öelda, et CML on õnnetus, nagu tellis peas?

Jah, täpselt nii. Istun praegu teie ees ja istute oma vidinate juures ning igas organismis on sellel ajal teatud arv mutatsioone. See juhtub, kui me magame, sööme, kõnnime mööda tänavat. Kuni meie immuunsussüsteem saab tekkivate mutatsioonidega hakkama, on kõik hästi. Kui tõrge ilmneb ja süsteem lakkab toime tulemast, hakkab arenema kasvajaprotsess. Hematoloogiliste haiguste korral piisab ühe raku mutatsioonist. Ja see on tõesti nagu tellis peas. Krooniline leukeemia ilmneb spontaanselt, me ei oska seda ennustada.

Kuidas luuakse CML-i ravi??

Ravi esimeses reas on ette nähtud imatiniib. Kui kuni 1999. aastani elasid patsiendid pärast diagnoosimist 3–4 aastat, siis täna võime rääkida 20-aastasest ellujäämisest. KML-i patsiendid elavad jätkuvalt täisväärtuslikku rahulikku elu ja surevad nagu eakaaslased südame-veresoonkonna haigustesse, diabeeti jne. Ravi Imatinibiga toimub ambulatoorselt. Patsient võtab ravimit apteegis, võtab seda kodus ja elab üldiselt täiesti tavalise inimesena. Lisaks imatiniibile on veel teise ja kolmanda põlvkonna ravimeid. Ja isegi neljas, on nad endiselt kliiniliste uuringute all.

Kas ma saan CML-iga rasestuda??

Ravimisel uute ravimitega, millega tehakse kliinilisi uuringuid, tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid, kuna me ei tea veel, kuidas need uued ravimid lootele võivad mõjuda. Juba tuntud inimeste puhul on vajalik otsus langetada koos rasedust läbi viiva raviarsti, hematoloogi ja günekoloogiga. Näiteks Hematoloogia Teaduskeskuses töötaval Jekaterina Jurjevna Tšelõševal on tohutu kogemus ja suur kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientide register, kes rasestusid ja sünnitasid terveid lapsi. Kui olukord võimaldab ravi alustamist ja vähemalt esimesel trimestril ohutult ravi katkestada, on vajalik igakuine jälgimine. Kui näeme, et molekulaarne reaktsioon on kadunud, tuleb ravi vastavalt olulistele näidustustele tagasi pöörduda.

Täielik tühistamine pole kahjuks nii kiire, kui me tahaksime. Esimese põlvkonna türosiinkinaasi inhibiitorite korral - veidi kauem. Teise põlvkonnaga - pisut varem: umbes kolm kuni viis aastat pidevat kasutamist. Me saavutame molekulaarse reaktsiooni, katkestame ravi ja oletegi kohal. Eemaldame raseduse osas piirangud ja üldiselt põhimõtteliselt suurema osa piirangutest. See on normaalne paranenud inimene, kes on ravitud vähist. Võite rasestuda. Ainus vajalik asi on pidev jälgimine hematoloogi poolt.

Ravi teise ja järgneva põlvkonna ravimitega võimaldab säilitada reproduktiivfunktsioone, ehkki varem tundus see jama. Nüüd soovitatakse isegi vähiravi soovitustes arutada patsientidega nende paljunemisplaane ja alles pärast seda ravimit välja kirjutada. Tänapäeval on ravimeid, mis ei mõjuta viljakust nii palju, ja naistel on endiselt võimalus rasestuda ja saada terve laps. Nüüd on reproduktiivsete funktsioonide säilitamine CML-iga patsientide ravis norm ja eesmärk. Kas see pole õnn?

Kas CML kehtestab mingeid piiranguid või mitte? Milline on elu pärast CML-i ja pärast CML-i, kui saavutame täieliku remissiooni ja lõpetame ravi ravimitega?

Mul on nii roosiline öelda, et kõik võitsid, kõik võitsid, kuid selle saavutamiseks on vaja tihedat koostööd raviarsti ja patsiendi enda vahel. Elumuutused tuleb arutada raviarstiga; otsuseid ei saa teha iseseisvalt - alles pärast raviarstiga konsulteerimist.

Ainus range piirang, mis tegelikult eksisteerib, on greibimahla kasutamine. See on rangelt keelatud. Lihtsustatult mõjutab greibimahl ravimite türosiinkinaasi inhibiitoritega seeduvust ja need muutuvad ebaefektiivseteks: see tähendab, et võtate ravimit, kuid see ei toimi nii nagu peaks. Samuti on mitmeid ravimeid, mis võivad ravimite toimet tugevdada või seda vähendada, nii et enne ravi alustamist hematoloogiga peate teatama kõikidest ravimitest, mida te pidevalt kasutate. Kui ravimite võtmise kestus ei ületa nädalat, ei mõjuta see midagi, kuid kui ravi on ette nähtud pidevalt, võib tekkida konflikt. See kehtib eriti vererõhku normaliseerivate antihüpertensiivsete ravimite kohta..

Kui me räägime spordist, võite selle juurde järk-järgult tagasi pöörduda pärast seda, kui kõik - põrna suurus, vereanalüüs, üldine tervis - on normaliseeritud. Mõõdukas treening on teretulnud. Meie kolleegid USA-st viisid hiljuti läbi uuringud, mis tõestasid, et jooga, hingamisharjutused ja qigong mõjutavad positiivselt müeloproliferatiivsete haigustega patsientide elukvaliteeti..

Kas on võimalik minna merele, läbida spaaprotseduurid?

Seda küsimust ei mõisteta täielikult. Varem lõpetas iga vähidiagnoos igasuguse füsioteraapia ja igasuguse spaa-ravi. Nüüd on ainus asi, mis keelab mul kõigil ja mitte ainult oma patsientidel, vaid ka tervetel tervetel inimestel vältida suurenenud päikesekiirgust. Ujuge meres nii palju kui soovite, kuid peaksite end päikese eest sulgema. Ja me ei räägi nüüd mitte ainult remissioonis olevatest, vaid ka neist, keda ravitakse, ravimeid tarvitama. Kui tunnete end hästi, on vereanalüüs normaalne, siis meri - palun. Kuid aktiivset päikest tuleks vältida - see kahjustab kõiki ilma eranditeta. Suurenenud kokkupuude päikesevalguse ja ultraviolettkiirgusega suurendab melanoomi tekkimise riski. See on tõestatud.

Kas CML-i saab täielikult ravida??

Krooniline müeloidne leukeemia on haigus, millega saate elada, ja me õpetame seda. Seal on diabeedikoolide koolid, arteriaalse hüpertensiooniga patsientide koolid ja nüüd viime läbi koolid kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidele: peame loenguid, konsulteerime patsientidega, koolitame neid, et nad teaksid haigusest rohkem kui meie. CML-is on vaja jälgida teie seisundit ja teha kontrollteste iga kuue kuu tagant. Praegu on käimas ülemaailmsed uuringud ravi täieliku katkestamise võimaluse kohta. Ligikaudu pooled patsiendid katkestavad ravi. Teises pooles juhtudest peame kahjuks esimese kuue kuu jooksul tagasi teraapiasse pöörduma, kuna toimub retsidiiv. Kõik on väga individuaalne..

Krooniline müeloidne leukeemia lastel

Kogu iLive'i sisu kontrollivad meditsiinieksperdid, et tagada võimalikult hea täpsus ja vastavus faktidele..

Teabeallikate valimisel kehtivad ranged reeglid ja me viitame ainult usaldusväärsetele saitidele, akadeemilistele uurimisinstituutidele ja võimalusel tõestatud meditsiinilistele uuringutele. Pange tähele, et sulgudes olevad numbrid ([1], [2] jne) on interaktiivsed lingid sellistele uuringutele..

Kui arvate, et mõni meie materjal on ebatäpne, vananenud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.

Lastel esinev krooniline müeloidne leukeemia (XML) on kroonilise leukeemia vorm, mida iseloomustab müeloidsete rakkude suurenenud ja reguleerimata klonaalne proliferatsioon luuüdis, mis väljendub küpses granulotsüütides ja nende eelkäijates kasvaja moodustumises kroonilises faasis.

Haigus on seotud nn Philadelphia kromosoomi moodustumisega - translokatsioon t (9; 22), kimäärse geeni BCR / ABL moodustumisega..

Lapse kroonilist müeloidset leukeemiat kirjeldati XIX sajandi alguses. esimene teiste onkohematoloogiliste haiguste hulgas. XX sajandi keskel. CML sai 20. sajandi lõpus esimeseks onkoloogiliseks haiguseks, mille käigus dešifreeriti patogeneesi molekulaarsed alused. - üks esimesi, mille jaoks välja töötati nn punkt (suunatud) teraapia, kui ravim toimib selektiivselt kasvajaraku molekulaarsele sihtmärgile, mis alustab kontrollimatu paljunemise protsesse.

RHK-10 kood

Laste kroonilise müelogeense leukeemia epidemioloogia

Krooniline müelogeenne leukeemia on levinud kõigis vanuserühmades, kuid see on kõige tavalisem vanematel lastel ja täiskasvanutel. Kõige tavalisem 50–60-aastaselt. Esineb 1–2 juhtu 100 000 elaniku kohta aastas, sagedamini on mehed haiged kui naised. Lastel on CML esinemissagedus 0,1–0,5 100 000 lapse kohta, mis on 3–5% kõigist leukeemia vormidest. Sagedasem üle 10-aastastel lastel.

Kroonilise müelogeense leukeemia esinemissagedus on 0,12 100 000 lapse kohta aastas, s.t krooniline müelogeenne leukeemia on 3% laste kogu leukeemiast.

Lastel esineva kroonilise müeloidse leukeemia põhjused

Lastel esineva kroonilise müeloidse leukeemia põhjus pole teada. Ainus kirjeldatud CML riskifaktor on ioniseeriv kiirgus. Näiteks täheldatakse KML-i esinemissageduse suurenemist inimestel, kes elasid 1945. aastal Hiroshima ja Nagasaki aatomipommides üle, samuti spondüliidiga patsientidel, kes said kiiritusravi.

Kuidas areneb lastel krooniline müeloidne leukeemia?

Laste krooniline müeloidne leukeemia on esimene onkoloogiline haigus, mille puhul on tõestatud Philadelphia kromosoomina tuntud geneetiline lagunemine. See hälve sai oma nime avamiskohas - Philadelphia linnas, USA-s, kus 1960. aastal nägid ja kirjeldasid seda esmakordselt Peter Nowell (Pennsylvania ülikool) ja David Hungerford (Fox Chase'i vähikeskus)..

Selle translokatsiooni tulemusel on osad kromosoomid 9 ja 22 ühendatud. Samal ajal on osa kromosoomi 22 geenist BCR ühendatud kromosoomi 9 türosiinkinaasi (ABL) geeniga. Moodustub ebanormaalne BCR / ABL geen, mille saaduseks on ebanormaalne türosiinkinaas - valk molekulmassiga 210 kDa (tähistatud kui p210). See valk aktiveerib ensüümide keeruka kaskaadi, mis kontrollivad rakutsüklit, kiirendades seeläbi rakkude jagunemist ja pärssides DNA taastamise (parandamise) protsesse. See põhjustab raku genoomi ebastabiilsust, muutes selle vastuvõtlikuks edasistele mutatsioonidele..

Kroonilise müelogeense leukeemia sümptomid lastel

Lastel esineva kroonilise müeloidse leukeemia sümptomid on erinevad, sõltuvalt haiguse staadiumist, milles patsient on. Krooniline faas on pikka aega asümptomaatiline. Selle ainus manifestatsioon võib olla põrna suurenemine. Selle perioodi diagnoosi saab teha üldise vereanalüüsi abil. Patsientidel on vasakpoolses hüpohondriumis nõrkus, suurenenud väsimus, valu ja raskustunne, eriti intensiivistudes pärast söömist. Mõnikord on kopsupuhkuse vähenemisega seotud õhupuudus, mis piirdub suure põrnaga. Maksa suurenemine CML kroonilises faasis on sekundaarne põrna suurenemisega ja seda ei täheldata kõigil patsientidel.

Kiirendusfaas (kiirendus, haiguse progresseerumine) erineb kliiniliselt vähe kroonilisest faasist. Põrna maht suureneb kiiresti. Kliiniliselt võib basofiilia veres avalduda histamiini vabanemisega seotud reaktsioonidega (kihelus, palavik, lahtised väljaheited). Seda faasi iseloomustab perioodiline kehatemperatuuri tõus, kalduvus nakkushaigustele. Faasi lõpus võib esineda luu- ja liigesevalu..

Plahvatuskriisi faas (terminaalne, lööklaine faas) on kliiniliste ilmingute korral sarnane ägeda leukeemiaga. Areneb väljendunud mürgistuse sündroom. Aneemilist sündroomi seostatakse ebapiisava erütropoeesiga. Trombotsütopeeniast põhjustatud hemorraagiline sündroom avaldub vereringes mikrotsirkulatoorses (petehhiaalse täpilise) tüübi - mitme petehhia, ekhümoosi ja limaskestade verejooksuga. Hüperplastiline sündroom avaldub maksa ja põrna massi suurenemise, lööklainetega infiltratsiooni erinevates organites ja kudedes, lümfadenopaatia ja luuvalu kujul. Võrreldes laienenud põrnaga täheldatakse CML-is maksa suurenemist ainult lööklaine kriisi faasis; varasematel perioodidel ületab põrn alati maksa mahtu. Sellepärast võib maksa suurenemine olla üks haiguse kahjulikke sümptomeid..

Juveniilne kroonilise müelogeense leukeemia tüüp

Tavaliselt ilmneb see kuni 2-3-aastastel lastel ja seda iseloomustab aneemiliste, hemorraagiliste, joobeseisundi, proliferatiivsete sündroomide kombinatsioon. Anamneesis ja sageli isegi kliinikusse vastuvõtmisel märgitakse eksematoosseid lööbeid. Vereanalüüsid näitavad erineva raskusastmega aneemiat (kalduvusega makrotsütoosiks), trombotsütopeeniat, ESR-i suurenemist ja leukotsütoosi järsu nihkega kuni müeloblastideni (2 kuni 50% või rohkem) kõigi üleminekuvormide (promüelotsüüdid, müelotsüüdid, noored, torked) esinemise korral raske monotsütoos. Leukotsütoos on tavaliselt vahemikus 25 kuni 80 x 10 / L. Luuüdis - suurenenud rakulisus, megakarüotsüütilise idu pärssimine; lööklainerakkude protsent on väike ja vastab perifeerses veres sisalduvale, kuid neil kõigil on anaplaasia tunnuseid. Ph'-kromosoomi puudumine luuüdi rakukultuuris ja loote kõrge hemoglobiinisisaldus (30–70%), mis eristab seda vormi täiskasvanud müeloidleukeemia tüübist lastel, on samuti noorukite vormis iseloomulikud laboratoorsed tunnused. Mõnedel lastel ilmneb ühe seitsmenda kromosoomipaari puudumine.

Kroonilise müelogeense leukeemia täiskasvanud tüüp

Mõnikord diagnoositakse seda rutiinsete uuringute ajal, kooliealiste laste vereanalüüside ajal, st haigus areneb järk-järgult. Kroonilise müelogeense leukeemia täiskasvanud tüüp on kaks korda tavalisem kui nooruk. Arvatakse, et diagnoosimise ajal ei esine umbes 40% -l kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidest kliinilisi sümptomeid ja diagnoos tehakse ainult hematoloogiliselt. 20% -l patsientidest täheldatakse hepatosplenomegaliat, 54% -l - ainult splenomegaliat. Mõnikord algab krooniline müelogeenne leukeemia kaalulangus, nõrkus, palavik, külmavärinad. Kroonilises müeloidses leukeemias on kolm faasi;

  1. aeglane, krooniline (kestab umbes 3 aastat);
  2. kiirendus (kestab umbes 1-1,5 aastat), kuid sobiva ravi korral saab haiguse tagasi kroonilisse faasi;
  3. lõplik (terminaalne ägenemine, kiire kiirenemise faas, mis kestab 3-6 kuud ja lõppeb tavaliselt surmaga).

Haiguse laiendatud kliinilise ja hematoloogilise pildi kiirendamisel märgitakse tavaliselt üldist halb enesetunne, suurenenud väsimus, nõrkus, laienenud kõht, valu vasakpoolses hüpohondriumis ja valulikkus luude koputamisel. Põrn on tavaliselt väga suur. Hepatomegaalia on vähem väljendunud. Lümfadenopaatia on tavaliselt minimaalne. Vereanalüüsid näitavad kerget aneemiat, normaalset või kõrgenenud trombotsüütide arvu ja hüperleukotsütoosi (tavaliselt üle 100 x 10 9 / l). Leukotsüütide valemis domineerivad promüelotsüüdid, müelotsüüdid, kuid leidub nii müeloblaste (umbes 5-10%) kui ka metamüelotsüüte, torkivaid ja segmenteeritud vorme, st leukeemilist lõhet pole. Mitmed eosinofiilsete ja basofiilsete seeriate vormid, lümfopeenia, ESR on suurenenud. Luuüdis suurenenud rakulisuse taustal on lööklainete mõningane suurenemine, väljendunud metamüelotsüütiline ja müelotsüütiline reaktsioon. Karüotüpiseerimisel leiab 95% patsientidest 22. paari rühmas täiendava väikese kromosoomi - nn Philadelphia kromosoomi (Ph'-kromosoom) - materjali tasakaalustatud translokatsiooni 9. ja 22. kromosoomi vahel. Selle translokatsiooniga toimub protoonkogeeni ülekandumine, just see geen põhjustab kroonilise müelogeense leukeemia arengut. Ph'-kromosoom leiti 5% -l ägeda lümfoblastilise leukeemiaga lastest ja 2% -l AML-st.

Kroonilise müelogeense leukeemia termiline ägenemine toimub ägeda lööklaine kriisina koos hemorraagilise sündroomi ja joobeseisundiga: naha hallikas-mullane värvus, üldine lümfadenopaatia, luukahjustus, hüpertermia, mis pole alati seotud nakkusega.

Kroonilise müelogeense leukeemia klassifikatsioon

Vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni 2001. aastal vastu võetud tänapäevasele klassifikatsioonile kuulub laste krooniline müelogeenne leukeemia krooniliste müeloproliferatiivsete haiguste (CMD) rühma, mille alla kuuluvad ka laste harva esinev krooniline neutrofiilne leukeemia, hüpereosinofiilne sündroom (krooniline eosinofiilne leukeemia), tõeline polütsüteemia, essentsiaalne trombotsüteemia, krooniline idiopaatiline müelofibroos ja klassifitseerimata CMP. Need on kloonaalsed (tuumori) haigused, mille korral tuumori substraat koosneb küpsetest, diferentseeritud, funktsionaalselt aktiivsetest, müeloidset päritolu rakkudest. Puudub düsplaasia, vereloome (aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia) tunnused. Haiguse peamised ilmingud on seotud peamiselt hüperplastiliste sündroomidega (hepatosplenomegaalia, tuumori elundite infiltratsioon), rakkude arvu suurenemisega (sõltuvalt ChMP variandist) vere (punaste vereliblede, trombotsüütide, neutrofiilide, eosinofiilide) üldanalüüsis..

Kõigi CMPD-de peamiseks tunnuseks on krooniline kulg, mille kestust igal juhul ei ole võimalik kindlaks teha. Tulevikus võib haigus progresseeruda, ühel või mitmel võrsel on vereloome düsplaasia sümptomeid. Vererakkude küpsemine on häiritud, ilmnevad uued mutatsioonid, uued ebaküpsed kasvaja kloonid, mis viib CMD järkjärgulise muutumiseni müelodüsplastiliseks sündroomiks ja seejärel ägedaks leukeemiaks. Võib-olla on tegemist “healoomulisema” kursiga, kus luuüdi asendatakse sidekoega (müelofibroos) ja põrna müeloidne metaplaasia.

Lastel on kroonilise müelogeense leukeemia tekkemehhanismid hästi mõistetavad. CML-i ajal eristatakse kolme faasi:

  • krooniline faas;
  • kiirendusfaas;
  • lööklaine kriis.

Kroonilises faasis on kõik CMP nähud. Granulotsütopoeesi ja megakarüotsütopoeesi hüperplaasia luuüdis avaldub vere üldanalüüsi muutustes leukotsütoosi vormis nihkega vasakule, millega kaasneb trombotsütoos. Kliinilises pildis on sel perioodil kõige iseloomulikum põrna suurenemine..

Kiirendusfaasi ülemineku kriteeriumid on järgmised:

  • lööklainerakkude üldises vereanalüüsis esinemine> 10%, kuid 20%;
  • basofiilide arv üldises vereanalüüsis> 20%;
  • trombotsüütide arvu langus vähem kui 100 000 / μl, mis ei ole seotud raviga;
  • põrna suuruse suurenemine 50% võrra 4 nädala jooksul;
  • täiendavad kromosoomaberratsioonid (näiteks 2. Philadelphia kromosoom, Y-kromosoomi kadumine, trisoomia 8, isokromosoom 17 jne).

Plahvatuskriisi faasi ülemineku kriteeriumid on järgmised:

  • vere ja / või luuüdi üldanalüüsis on lööklainerakkude arv üle 30%;
  • elundite ja kudede lööklainetega infiltratsioon väljaspool luuüdi, maksa, põrna või lümfisõlmi.

Lastel esineva kroonilise müelogeense leukeemia diagnoosimine

Enamikul juhtudel võib üldise vereanalüüsi põhjal kahtlustada laste kroonilist müelogeenset leukeemiat. Anamnees ja kliinilised ilmingud pole reeglina eriti spetsiifilised. Uurimise ajal tuleks kõige rohkem tähelepanu pöörata põrna ja maksa suuruse hindamisele. Vere üldise analüüsi muutused CML-ga erinevad haiguse kulgu erinevatel perioodidel.

Biokeemilises vereanalüüsis määratakse laktaatdehüdrogenaasi aktiivsus, kusihappe, elektrolüütide tase. Need näitajad on vajalikud rakkude lagunemisprotsesside intensiivsuse hindamiseks - mis tahes kasvajaprotsessi lahutamatu komponent. Hinnatakse jääklämmastiku näitajaid - karbamiidi ja kreatiniini taset, samuti maksaensüümide aktiivsust (AlAT, AsAT, gamma-GTP, aluseline fosfataas), otsese ja kaudse bilirubiini sisaldust.

Lastel kroonilise müelogeense leukeemia lõpliku diagnoosi seadmiseks on vaja luuüdi uuringuid - punktsioonibiopsiat ja trepanobiopsiat. Torke käigus võetud materjalil tehakse tsütoloogilised ja geneetilised uuringud..

Müelogrammis (luuüdi tsütoloogiline analüüs) ilmneb kroonilises faasis granulotsüütilise ja megakarüotsüütilise vereloome hüperplaasia. Kiirendusfaasis märgitakse ebaküpsete vormide sisalduse suurenemist, plahvatuste ilmumist, mille arv ei ületa 30%. Pilt luuüdis plahvatuskriisi faasis meenutab pilti ägeda leukeemia korral.

Luuüdi geneetiline uuring peaks hõlmama karüotüpiseerimist (standardsed tsütogeneetilised uuringud), mis annab metafaasituumades kromosoomide morfoloogilise hinnangu. Pealegi ei saa diagnoosi kinnitada mitte ainult Philadelphia 1. kromosoomi (9; 22) tuvastamise abil, vaid ka täiendavaid aberratsioone, mida peetakse haiguse kroonilises faasis kiirendusfaasi ülemineku kriteeriumiks..

Lisaks viiakse läbi molekulaargeneetiline uuring, kasutades in situ hübridisatsiooni (FISH) ja multipleksset polümeraasi ahelreaktsiooni, mitte ainult kimäärset geeni BCR / ABL tuvastada, mis kinnitab CML diagnoosi, vaid ka erinevaid splaissimisvõimalusi (BCR / ABL geeni molekulaarsed omadused on konkreetsed punktid, kus kromosoomide 9 ja 22 sulandumine).

Koos punktsioonibiopsiaga CML diagnoosimiseks on vajalik luuüdi trepanobiopsia, millele järgneb biopsia histoloogiline uurimine. See võimaldab teil hinnata luuüdi rakulisust ja fibroosi astet, tuvastada võimalikud düsplaasia nähud, mis võivad olla transformatsiooni varajased nähud.

Patsiendi ja tema pereliikmete (õdede-vendade ja vanemate) peamise histo ühilduvuskompleksi (HLA tüpiseerimise) antigeenide määramine viiakse läbi esmaste diagnostiliste meetmete abil potentsiaalse vereloome tüvirakkude doonori määramiseks.

CML-is vajalike uuringute hulgas on ka kõhuõõne ja retroperitoneaalse ruumi ultraheliuuring, elektrokardiograafia, rindkere röntgenograafia.

Diferentsiaaldiagnostika

KML diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi neutrofiilsete leukemoidsete reaktsioonidega, mida sageli leidub raskete bakteriaalsete infektsioonidega patsientidel. Erinevalt CML-st ei tõuse basofiilide tase põletiku ägedas faasis kunagi, leukotsütoos on vähem väljendunud. Lisaks pole leukemoidsete reaktsioonidega patsientidel laienenud põrn iseloomulik. Müeloproliferatiivse haiguse ja neutrofiilse leukemoidse reaktsiooni diferentsiaaldiagnostikaks kõige keerukamatel vaieldavatel juhtudel on soovitatav määrata neutrofiilides aluseline fosfataas (tuvastatud leukemoidse reaktsiooniga).

Lõpliku järelduse CML olemasolu või puudumise kohta patsiendil saab teha geneetilise uuringu põhjal, määrates kindlaks Philadelphia kromosoomi ja BCR / ABL geeni olemasolu.

CML diferentsiaaldiagnoosimine teiste CMD-dega viiakse läbi täiskasvanutel. Teiste laste ChMP-de juhu harulduse tõttu eristub CML ainult juveniilse müelomonotsüütilise leukeemiaga (SML). See on üsna haruldane haigus (esinemissagedus 1,3 juhtu 1000000 lapse kohta aastas ehk 2–3% laste leukeemiast). See esineb lastel vanuses 0 kuni 14 aastat (75% juhtudest - kuni 3 aastat). Nagu CML korral, toimub ka granulotsüütide idu kontrollimatu levik, areneb hepatosplenomegaalia.

Vene kirjanduses peeti kuni viimase ajani UMML-i CML-i variandiks. Kuid UMML erineb põhimõtteliselt erinevas pahaloomulises kulus, ebastabiilsusest CML-ravi suhtes ja äärmiselt ebasoodsast prognoosist. 2001. aastal eristas WHO klassifikatsioon JUMM-i kui müeloproliferatiivsete / müelodüsplastiliste haiguste erirühma, mille puhul koos müeloidse päritoluga rakkude kontrollimatu levimisega on märke düsplaasiast - luuüdi rakkude diferentseerimise defektidest. Vastupidiselt CML-le puudub UMLL-l Philadelphia kromosoom (või BCR / ABL geen). UMLL-ile on iseloomulik perifeerse vere monotsütoos (üle 1x109 / l). Plahvatuste arv luuüdis JUMF-iga vähem kui 20%. UMML-i diagnoosi kinnitamiseks on vaja ka kahte või enamat järgmistest kriteeriumidest: loote hemoglobiinisisalduse suurenemine, ebaküpsete granulotsüütide esinemine perifeerses veres, leukotsütoos üle 10x10 9 / l, kromosoomaberratsioonide tuvastamine (enamasti monosoomia 7), müeloidide prekursorite eristav müoteerivad faktorid - ülitundlikkus müaloidide tekitajate suhtes). GM-CSF) in vitro.

Mida peate uurima?

Milliseid teste on vaja teha?

Kellega ühendust võtta?

Kroonilise müeloidse leukeemia ravi lastel

Dieedi ja raviskeemi põhimõtted, patsientide hoolduse korraldamine on samad, mis ägeda leukeemia korral. Splenektoomia ei ole näidustatud. Plahvatuskriiside korral viiakse ravi läbi vastavalt ägeda müeloidse leukeemia raviprogrammidele. Alaealiste variant on teraapia suhtes palju vastupidavam ja selle raviskeem pole välja töötatud. Määrake ravi vastavalt VAMP, CAMP jms skeemidele..

Esimesed katsed lastel kroonilist müelogeenset leukeemiat ravida tehti juba 19. sajandil. Ainus ravim oli siis arseen, mille abil oli võimalik lühidalt vähendada kasvajat, vähendada põrna suurust ja vähendada leukotsütoosi. XX sajandil. peamised ravimid CML raviks olid hüdroksüuurea, tsütarabiin, müelosaan, interferoon. Nende abiga oli võimalik saada mitte ainult hematoloogilisi (kliiniliste sümptomite ja haiguse tunnuste puudumine vere ja luuüdi üldanalüüsis), vaid ka tsütogeneetilisi (BCR / ABL mutatsioonide puudumine) remissioone. Remissioonid olid siiski lühiajalised ja mutantse geeni kadumist täheldati vähesel osal juhtudest. Sellise ravi põhieesmärk oli kiirenduse faasilt kroonilisele faasile üleminek, kroonilise faasi kestuse pikendamine ja haiguse progresseerumise ennetamine.

Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise meetodi juurutamine praktikas on võimaldanud saavutada märkimisväärset edu KML-i ravis. Näidati, et HLA-ga ühildatud õdede-vendade (vend või õde) HSC-sid saab haiguse kroonilise faasi alguses ravida 87% -l lastest. Sõltumatute ja (või) HLA-ga kokkusobimatute doonorite HSCT korral on tulemused kiirendamise või lööklaine kriisi faasis ning ka hilisemates etappides alates diagnoosimise hetkest ja konservatiivse ravi korral pisut halvemad..

HSCT meetod võimaldab mitte ainult asendada patsiendi vereloomesüsteemi tervisliku süsteemiga, vaid ka vältida haiguse kordumist, kasutades kasvajavastase immuunsuse aktiveerimist, mis põhineb siirdamise-leukeemia vastase immunoloogilise nähtuse alusel. Siiski tuleb märkida, et selle meetodi kasutamise eelised peaksid olema võrdelised HSCT protseduuri enda tüsistuste riskiga, mis sageli põhjustab surma.

Uued võimalused CML-i raviks ilmusid pärast sissejuhatust XXI sajandi alguses. BCR / ABL türosiinkinaasi inhibiitorite kliinilisse praktikasse, millest esimene (ja seni Venemaal ainus) on imatiniib (glivec). Erinevalt konservatiivse ravi ravimitest, mis valiti empiiriliselt, kasutatakse sel juhul molekulaarset toimemehhanismi, mis on suunatud haiguse patogeneesi põhilülile, patoloogilisele BCR / ABL türosiinkinaasile. Just see ensüüm on kimäärse geeni BCR / ABL substraat, see käivitab kontrollimatu rakkude jagunemise ja talitlushäire DNA parandamise süsteemis. Seda lähenemist vähi raviks nimetatakse punktteraapiaks..

Lastel esineva kroonilise müelogeense leukeemia ravi imatiniibiga võimaldab enamikul patsientidest saavutada stabiilse täieliku hematoloogilise ja tsütogeneetilise vastuse. Kuid aja jooksul tekib mõnel patsiendil ravimi suhtes resistentsus, mis viib haiguse kiire progresseerumiseni. Imatiniibi resistentsuse ületamiseks lähitulevikus on võimalik kasutada ka teisi türosiinkinaasi inhibiitoreid (dasatiniib nilotiniib jt), mis on praegu kliiniliste uuringute staadiumis. Samuti töötatakse välja CML patogeneesis teiste molekulaarsete sihtmärkidega ravimeid, mis võimaldavad tulevikus muuta CML-ravi mitmedirektiivseks. 2005. aastal avaldati esimesed julgustavad andmed vaktsineerimise kohta spetsiaalse BCR / ABL aktiivse vaktsiiniga..

Kui mõnede täiskasvanud patsientide puhul otsustati HSCT-st loobuda türosiinkinaasi inhibiitoritega ravimise kasuks, siis laste jaoks pole see probleem lõplikult lahendatud imatiniibi ajaliselt piiratud mõju tõttu. Praegu läbiviidavad mitmekeskmelised uuringud võimaldavad selgitada HSCT ja türosiinkinaasi inhibiitorite, aga ka teiste traditsiooniliste ravimite rolli CML (interferoon, hüdroksüuurea jne) ravis lastel..

Patsientide ravi kroonilises ja kiirendusfaasis erineb peamiselt kasutatavate ravimite annustes. Plahvatuskriisi faasis, kui haigus meenutab ägeda leukeemia pilti, viiakse läbi suure annusega polükeemiaravi, kasutades ägeda lümfoblastilise leukeemia või ägeda mitte-lümfoblastilise leukeemia ravirežiimi (sõltuvalt valitsevast lööklainerakkude kloonist). Maailma kogemus näitab, et kiirenemise või lööklaine järgses faasis pärast eelnevat konservatiivset ravi pole HSCT-le alternatiivi. Hoolimata asjaolust, et nendel haigusperioodidel annab HSCT oluliselt väiksema efekti, võrreldes selle kasutamise tulemustega KML kroonilises faasis.

Krooniline müeloidne leukeemia

RCHR (Kasahstani Vabariigi tervishoiuministeeriumi vabariiklik tervise arengu keskus)
Versioon: Kasahstani Vabariigi tervishoiuministeeriumi kliinilised protokollid - 2018

Üldine informatsioon

Lühike kirjeldus

Heaks kiidetud
Meditsiiniteenuste kvaliteedi ühiskomisjon
Kasahstani Vabariigi tervishoiuministeerium
kuupäevaga 3. oktoober 2019
Protokoll nr 74

Krooniline müeloidne leukeemia (CML) on klooniline müeloproliferatiivne haigus, mis areneb pahaloomulise muundamise tagajärjel varajase vereloome eellasrakkudes. CML tsütogeneetiline marker on omandatud kromosoomi translokatsioon t (9; 22), mida nimetatakse Philadelphia kromosoomiks (Ph +). Ph`-kromosoomi identifitseerimine toimub geneetilise materjali vahetuse tagajärjel kromosoomide 9 ja 22 t vahel (9; 22). Geneetilise materjali ülekandumisel kromosoomist 22 kuni 22 moodustub sellel BCR-ABL1 sulandigeen.

Krooniline müeloidne leukeemia (CML) moodustab täiskasvanute leukeemia koguarvust 15%. Keskmine vanus haiguse alguses on 67 aastat; CML on aga kõigis vanuserühmades (SEERi statistika).

RHK-10 kood (id):

RHK-10
KoodPealkiri
C 92,1Krooniline müeloidne leukeemia, BCR-ABL1 - positiivne


Protokolli väljatöötamise / muutmise kuupäev: 2015 (redaktsioon 2018)

Protokollis kasutatud lühendid:

ALT-alaniinaminotransferaas
AST-aspartaataminotransferaas
alloTKM-allogeenne luuüdi siirdamine
Bf-lööklaine faas
BMO-suur molekulaarne vastus
GSK-vereloome tüvirakud
GGTP-gammaglutamüültranspeptidaas
Toit-ühik
ITK-türosiinkinaasi inhibiitorid
IFA-ensüümi immuunanalüüs
IFT-immunofenotüüpide määramine
KP-kliiniline protokoll
CT-KT-skaneerimine
LDH-laktaatdehüdrogenaas
Ml-milliliitrit
MINA-rahvusvaheline üksus
Mg-milligramm
RHK-rahvusvaheline haiguste klassifikatsioon
Jab-üldine vereanalüüs
OBP-kõhuorganid
PCT-polükeemiaravi
PCR-polümeraasi ahelreaktsioon
PGO-täielik hematoloogiline vastus
PMO-täielik molekulaarne vastus
RCT-randomiseeritud kliiniline uuring
SDH-standardne tsütogeneetiline uuring
Tkm-luuüdi siirdamine
UD-tõendite tase
Ultraheli skaneerimine-ultraheli protseduur
EKG-elektrokardiogramm
F-kiirendusfaas
HF-krooniline faas
CML-krooniline müeloidne leukeemia
CO-tsütogeneetiline vastus
BCR / ABL-suurenenud türosiinkinaasi aktiivsusega valk, geeniprodukt BCR / ABL
EBMT-Vere ja luuüdi Euroopa rühm
Eln-Euroopa leukeemia organisatsioon
ESMO-Euroopa Meditsiinilise Onkoloogia Selts
Nccn-USA riiklik vähivõrgustik
Ph+-rakud, mis sisaldavad philadelphia kromosoomi
Kala-fluorestsentsi hübridisatsioon


Protokolli kasutajad: üldarstid, terapeudid, onkoloogid, hematoloogid.

Patsientide kategooria: täiskasvanud, rasedad.

Tõenditaseme skaala [1]:

JAKvaliteetne metaanalüüs, RCT-de või suuremahuliste RCT-de süstemaatiline ülevaatamine väga väikese süsteemse vea tõenäosusega (++), mille tulemusi saab levitada vastavasse populatsiooni.
ATKvaliteetsed (++) süstemaatilised kohordi või juhtumikontrolli uuringud või kvaliteetsed (++) kohordi või juhtumikontrolli uuringud, millel on väga madal süstemaatilise vea oht, või RCT-d, millel on madal (+) süsteemse vea oht, mille tulemusi saab levitada vastavale populatsioonile.
KUIKohort või juhtumikontroll või kontrollitud uuring ilma juhuslikkuseta, madala eelarvamuse riskiga (+). Tulemused, mida saab levitada vastava populatsiooni või RCT-de jaoks, millel on väga madal või madal süsteemse vea oht (++ või +), mille tulemusi ei saa otse vastavale populatsioonile levitada.
DHaigusjuhtumite kirjeldus või kontrollimatu uurimistöö või ekspertarvamus.
GAPParim kliiniline tava.

- Professionaalsed meditsiinijuhid. Ravistandardid

- Suhtlus patsientidega: küsimused, ülevaated, kohtumised

Laadige rakendus alla androidi jaoks

- Professionaalsed meditsiinijuhid

- Suhtlus patsientidega: küsimused, ülevaated, kohtumised

Laadige rakendus alla androidi jaoks

Klassifikatsioon

Klassifikatsioon [2-7]
CML ajal eristatakse 3 faasi: krooniline, üleminekuperiood (kiirendusfaas) ja terminaalne faas (lööklaine transformatsioon või lööklaine kriis). [2-5] Kiirenduse ja plahvatuskriisi faaside kriteeriumid on esitatud tabelis.

CML faasid vastavalt ELN klassifikatsioonile [6]:

CML faasELNi klassifikatsioon
KroonilineKiirendusfaasi ja lööklaine tunnuste puudumine
Kiirendus15–29% perifeerse vere ja / või luuüdi plahvatusrakkudest; blastide ja promüelotsüütide summa ≥30% (samal ajal kui blastid)
Lööklaine≥30% plahvatusrakkude esinemine perifeerses veres või luuüdis; plahvatusrakkude ekstramedulaarsete infiltraatide ilmumine

Patsientide kihistumine riskirühmade järgi ELN 2017.
CML-i riskirühm on mõiste, mida saab kohaldada ainult CML-i kroonilises faasis (HF). Selle faasiga riskirühma hinnatakse enne haiguse alustamist ainult haiguse diagnoosimise ajal. See arvutatakse prognostiliselt oluliste näitajate põhjal: madal, keskmine, kõrge risk (UD - A).
Tabel 3.

KaalArvutusvalemRiskirühmLõpp-punkt
Eutos7 × basofiilide arv (%) + 4 × põrna suurus * (cm)Madal (Täielik tsütogeneetiline vastus
Euro0,6666 × vanus (0 50-aastaselt /) +0,0420 × põrna suurus (cm) +0,0584 × lööklakud (%) +0,0413 × eosinofiilide arv (%) +0,2039 × arv basofiilid (0 - 3 juures) +1,0956 × trombotsüütide arv (0 - 1500 x 109 / l) × 1000Madal (≤ 87)
Keskmine (781–1480)
Kõrge (≥1481)
Ellujäämine
ELTS0,0025 × (vanus / 10) 3 +0,0615 × põrna mõõtmed * (cm) +0,1052 × lööklaine rakkude arv (%) + 0,4104 × trombotsüütide arv × 109 / l / 1000–0,5Madal (≤ 1,5680)
Keskmine (> 1,5680, kuid ≤ 2,2185)
Kõrge (> 2218)
CML-spetsiifiline elulemus

Diagnostika

DIAGNOSTIKA MEETODID, LÄHENEMISVIISID JA MENETLUSED [8–12]

Diagnostilised kriteeriumid

Kaebused ja anamnees - leukeemilise klooni kasvades ilmnevad normaalse vereloome pärssimine, hepato- ja splenomegaalia kasv, mittespetsiifilised kliinilised sümptomid, mis koosnevad mitmest sündroomist:

  • kasvaja joobeseisundi sündroom (kehakaalu langus, higistamine, madala astme palavik);
  • tuumori proliferatsiooni sündroom (valu ja raskustunne vasakus servas koos splenomegaaliaga);
  • aneemiline sündroom (üldine nõrkus, õhupuudus, vähenenud treeningutolerantsus, naha ja limaskestade kahvatus, tahhükardia);
  • hüpertrombotsütoosi ja trombotsütopeeniast tingitud hemorraagilise sündroomi trombootilised komplikatsioonid on FA ja CD kõige iseloomulikumad [8.9].

Füüsiline läbivaatus: proliferatiivse sündroomi (splenomegaalia) tunnused, mõnikord hepatomegaalia ja paistes lümfisõlmed. Vastasel juhul pole manifestatsioonid eriti spetsiifilised ja hõlmavad aneemia ja trombotsütoosiga seotud sümptomeid..

Laboriuuringud:

  • KLA koos valgete vereliblede ja trombotsüütide arvuga;
  • B / x vereanalüüs (üldine ja otsene bilirubiini, ALAT, ASAT, LDH, kusihape, uurea, kreatiniin, üldvalk, albumiin, aluseline fosfataas, elektrolüüdid, amülaas, glükoos);
  • Luuüdi tsütoloogiline uurimine (müelogramm) - haiguse faasi kindlakstegemiseks;
  • Geneetilised uuringud:
  • Luuüdi standardne tsütogeneetiline uuring (Ph-kromosoomide olemasolu kinnitamine) on haiguse alguses ja kuni täieliku tsütogeneetilise vastuse saamiseni (PCO - Ph + 0%).
  • Kui standardne tsütogeneetiline uuring (SDH) ei ole informatiivne (mitoos puudub, materjali halb kvaliteet), näidatakse luuüdi uuringut, kasutades fluorestsentsi sitiidsuse hübridisatsioonis (FISH): kimäärse geeni BCR-ABL1 tuvastamine
  • Ph-kromosoomide puudumisel (PCO saavutamine) ja CML kliiniliste ja hematoloogiliste tunnuste olemasolul on näidustatud luuüdi uurimine FISH-meetodi abil, et tuvastada krüptilised (varjatud) või variatiivsed translokatsioonid, mida ei saa SDH abil tuvastada, ning BCR-ABL1 suure molekulaarse vastuse (BMO) jälgimiseks. või perifeerse vere molekulaargeneetiline uuring: kimäärse transkripti BCR-ABL1 p210 ekspressiooni määramine kvalitatiivse ja kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni meetodil, võimaluse korral haiguse alguses.
  • Tüüpilise BCR-ABL1 p210 transkripti puudumisel on haruldaste BCR-ABL1 transkriptide (p190, p230) ja teiste definitsioonid esitatud kvalitatiivse ja kvantitatiivse PCR meetodil.

Instrumentaalne uurimistöö:
  • Kõhuorganite ultraheliuuring: maks, põrn, perifeersete lümfisõlmede suurus.

Kitsaste spetsialistide konsultatsiooni näidustused:
  • arsti konsultatsioon endovaskulaarse diagnostika ja ravi kohta - tsentraalse veenikateetri paigaldamine perifeersest juurdepääsust (PICC);
  • gastroenteroloogi / hepatoloogi konsultatsioon - seedetrakti haiguste diagnoosimiseks ja raviks;
  • günekoloogi konsultatsioon - rasedus, metrorraagia, menorraagia, kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite määramise konsultatsioon;
  • dermatoveneroloogi konsultatsioon - nahasündroom;
  • nakkushaiguse konsultatsioon - viirusnakkuste kahtlus;
  • kardioloogi konsultatsioon - kontrollimatu hüpertensioon, krooniline südamepuudulikkus, südame rütmi ja juhtivuse häired, stenokardia;
  • kliinilise farmakoloogi konsultatsioon - ratsionaalse kaasneva ravi määramiseks;
  • neuroloogi konsultatsioon - neuroloogiline defitsiit;
  • neurokirurgi konsultatsioon - äge tserebrovaskulaarne õnnetus, dislokatsiooni sündroom;
  • nefroloogi (efferentoloogi) konsultatsioon - neerupuudulikkus;
  • Onkoloogi konsultatsioon - taudikasvajate kahtlus;
  • konsultatsioon otorinolarüngoloogiga - paranasaalsete siinuste ja keskkõrva põletikuliste haiguste diagnoosimiseks ja raviks;
  • oftalmoloogi konsultatsioon - nägemiskahjustus, silma ja nende liigeste põletikulised haigused;
  • proktoloogi konsultatsioon - pärakulõhe, paraproktiit;
  • psühhiaatri konsultatsioon - psühhoosid;
  • psühholoogi konsultatsioon - depressioon, anoreksia jne;
  • elustaja konsulteerimine - raske sepsise, septilise šoki, ägeda kopsukahjustuse sündroomi diferentseerumissündroomi ja terminaalsete seisundite ravi, tsentraalsete veenikateetrite paigaldamine;
  • reumatoloogi konsultatsioon - reumatoloogiline patoloogia;
  • hambaravi - suuõõne kanalisatsioon;
  • rindkere kirurgi konsultatsioon - eksudatiivne pleuriit, pneumotooraks, kopsu zygomükoos;
  • transfusioloogi konsultatsioon - vereülekandekeskkonna valimiseks positiivse kaudse antiglobuliini testiga, vereülekande ebaefektiivsus, äge massiline verekaotus;
  • uroloogi konsultatsioon - kuseteede nakkus- ja põletikulised haigused, RHK, äge uriinipeetus;
  • TB konsultatsioon - tuberkuloosi kahtlus;
  • kirurgi konsultatsioon - kirurgilised tüsistused (nakkavad, hemorraagilised);
  • maxillofacial kirurgi konsultatsioon - hambahaiguse nakkus- ja põletikulised haigused.

Diagnoosimise diagnostilised kriteeriumid [10-12]:
  • Philadelphia kromosoomi olemasolu (tasakaalustatud translokatsioon t (9; 22) (q34; q11) vastavalt luuüdi standardsele tsütogeneetilisele uuringule3;
  • BCR-ABL1 geeni olemasolu luuüdis või perifeersetes vererakkudes vastavalt molekulaargeneetilistele meetoditele (FISH, reaalajas polümeraasi ahelreaktsioon);
  • Müeloproliferatiivne sündroom - neutrofiilne leukotsütoos vasaku nihkega blastidele (kuni 10%) kõigi üleminekuvormide olemasoluga (puudub "leukeemiline puudulikkus"), basofiilne-eosinofiilne seos, mõnel juhul trombotsütoos, müelogrammis - luuüdi hüpertsellulaarne, erütromiline (50% -l patsientidest varajases kroonilises faasis).

ITC-d saavate CML patsientide dünaamilise läbivaatuse sagedus [10]:
Tabel 5.

UuringJälgimise sagedus
Kliiniline vereanalüüsIga 15 päeva järel, kuni saavutatakse ja kinnitatakse täielik hematoloogiline vastus (PGO), seejärel vähemalt iga 3 kuu tagant või vastavalt vajadusele
Luuüdi standardne tsütogeneetiline uuring (SDH - vähemalt 20 metafaasi) (kui FISH pole võimalik)3., 6. ja 12. teraapiakuul; iga 6 kuu tagant, kuni PCO on saavutatud ja kinnitatud, - siis 1 kord 12 kuu jooksul, kuni PCO säilitatakse.
Alati ravi ebaõnnestumisega (primaarne või sekundaarne resistentsus) ja seletamatu tsütopeenia korral.
Kui DHA on Ph + ja Ph-rakkudes, on vajalik sagedamini teostada tsütogeneetilist jälgimist.
Reaalajas kvantitatiivne PCR (BCR / ABL taseme mõõtmine, mis näitab ABL kontrollgeeni koopiate arvu)Iga 3 kuu tagant kuni BMO saavutamiseni ja kinnitamiseni, seejärel iga 6 kuu tagant. Kui PMO on saavutanud pärast 3-aastast ravi, on soovitatav PMO püsivuse hindamiseks aasta jooksul teha kontroll iga 3 kuu järel..
Mutatsioonianalüüs BCR / ABLDiagnoosimise ajal näidatakse analüüsi ainult FA ja CD põdevatel patsientidel.
Kui esmatasandi teraapia ebaõnnestub, kui minnakse üle teistele türosiinkinaasi inhibiitoritele (TKI) või muud tüüpi ravile.
Verekeemia1 kuu jooksul iga 15 päeva järel;
Ravi esimese 3 kuu jooksul üks kord kuus, seejärel 1 kord 3... 12 kuu jooksul. Pärast 12-kuulist ravi üks kord 6 kuu jooksul.
Kui toksilisuse hindamine on vajalik, on soovitatav sagedamini jälgida..
EKGRiskifaktoritega, südame-veresoonkonna haigustega patsientidel on soovitatav jälgida 1 kuu jooksul ravi iga 15 päeva järel; edasi - 1 kord 3-6 kuu kuni 12 kuu jooksul.
Pärast 12 kuud - 1 kord aastas.
Vastavalt kliinilistele näidustustele.
Rindkere röntgenograafia / fluorograafiaÜks kord aastas või vastavalt kliinilistele näidustustele

Diferentsiaaldiagnostika

Diferentsiaaldiagnostika ja lisauuringute põhjendus:
Kroonilise müeloidleukeemia diagnoosimine klassikalistel juhtudel pole keeruline. Raskused tekivad tavaliselt haiguse algperioodil, kui veres pole endiselt selgeid leukeemilisi muutusi ja organite süsteemse metaplaasia väljendunud märke.
Haiguse peamine patognonoomiline märk on Philadelphia kromosoomi (t (9; 22)) ja kimäärse geeni BCR-ABL1 tuvastamine tsütogeneetilises uuringus..

Tabel 6.

CML diferentsiaaldiagnostika
Krooniline müeloidne leukeemia (krooniline faas)HmmlEbatüüpiline CMLMDS / KhMPZ
UAC piltPüsiv monotsütoos ≥1 × 109 / L, monotsüüdid ≥10% leukotsüütide arvust.
Monotsütoos püsib vähemalt 3 kuud
Perifeerses veres leukotsütoos, mis on tingitud neutrofiilide ja nende eellaste (promüelotsüütide, müelotsüütide, metamüelotsüütide) arvu suurenemisest, sealhulgas ≥10% leukotsüütide arvustErütroidi düsplaasiaga seotud aneemia koos / või multilineaarse düsplaasiaga, ≥15% rõngakujulised sideroblastid,
Luuüdi piltHüpertsellulaarne CM koos granulotsüütide proliferatsiooni ja granulotsüütide düsplaasiaga koos / või erütroidi ja megakarüotsüütilise düsplaasiaga.Erütroidi düsplaasia koos / või multilineaarse düsplaasiaga, ≥ 15% rõngakujulised sideroblastid,
Geneetilised mutatsioonidÜmberpaigutamine t (9; 22).
Täiendavad kromosoomaberratsioonid Ph + rakkudes (trisoomia 8, isokromosoom 17q, trisoomia 19), kompleksne karüotüüp või anomaaliad 3q26,2
Hematopoeetilistes rakkudes esinevad kloonaalsed tsütogeneetilised ja molekulaarsed geneetilised kahjustusedPDGFRA, PDGFRB või FGFR1 või PCM1-JAK2 tõestamata ümberkorraldamineSF3B1 mutatsiooni olemasolu või SF3B mutatsiooni puudumine, tsütotoksilise või kolooniat stimuleeriva ravi anamneesi puudumine, mis võib olla MDS / MPZ arengu põhjus. BCR-ABL1 puudumine, PDGFRA, PDGFRB või FGFR1 ümberkorralduste puudumine; või PCM1-JAK2; puudumine (3; 3) (q21; q26), inv (3) (q21q26) või del (5q)

Ravi (polikliinik)

VÄLISTASEME RAVI TAKTIKA [13-15,21,22]

Ravi eesmärgid:
hematoloogilise remissiooni saavutamine, varajase molekulaarse vastuse saavutamine, täielik tsütogeneetiline vastus ja suur molekulaarne reaktsioon on pikaajalise progresseerumisvaba püsimise varaseks soodsaks prognostiliseks tunnuseks pideva ravi korral (tõendusmaterjali tase A). Ph-positiivse kasvaja klooni maksimaalne supressioon, patsientide oodatava eluea saavutamine võrreldav üldpopulatsiooniga.
I etapp: esmaste patsientide puhul - haiguse tuvastamine, haiglaravi on võimalik spetsialiseeritud osakonnas.
II etapp: diagnoositud diagnoosiga patsientidel võib türosiinkinaasi inhibiitoritega ravi läbi viia ambulatoorselt, tsütogeneetilise uuringu kontroll viiakse läbi 3., 6. ja 12. teraapiakuul, ambulatoorselt või haiglas hospitaliseerimise ajal hematoloogia osakonnas; seejärel iga 6 kuu tagant, kuni PCO on saavutatud ja kinnitatud, - siis 1 kord 12 kuu jooksul, kuni PCO säilitatakse.

Uimastiteta ravi:

  • Režiim: üldine turvalisus;
  • Dieet: laua number 15 (kokku).

Narkootikumide ravi:
Ravi kuni lõpliku kliinilise diagnoosi selgumiseni:
Uurimisperioodil, kuni saadakse Ph + kromosoomide esinemist luuüdi rakkudes kinnitavate tsütogeneetilise uuringu tulemused, määratakse patsiendile leukotsüütide ja / või trombotsüütide (UD - D) taseme alandamiseks tsüto-juhtiv ravi ravimiga hüdroksükarbamiidiga. Ravimi annus määratakse, võttes arvesse leukotsüütide arvu ja patsiendi kehakaalu. Kui leukotsütoos on suurem kui 100 x 109 / l, määratakse hüdroksükarbamiid annuses 50 μg / kg päevas. Tulevikus, leukotsüütide arvu vähenemisega veres, vähendatakse hüdroksükarbamiidi annust: leukotsütoosiga 40–100 x109 / l määratakse 40 mg / kg, annusega 20–40 x 109 / l - 30 mg / kg, annusega 5–20 x 109 / l - 20. mg / kg päevas.
Kahjustatud mikrotsirkulatsiooniga leukostaasi kliiniliste nähtude esinemisel (entsefalopaatia, nägemise langus, neerupuudulikkus) on näidustatud leukoferees. Kasvaja lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste vältimiseks tsütoreduktsiooni ajal on kohustuslik sisse viia piisav kogus vedelikku (kuni 2–2,5 l / m2 kehapinnast südamepuudulikkuse puudumisel) ja allopurinooli annuses 300–600 mg / päevas. (UD - D).
Pärast CML diagnoosi kinnitamist näidatakse ITC määramist..
Ravi on võimalik läbi viia ambulatoorselt, ITC-ravi võib alustada suvalise arvu leukotsüütidega (UD - A)..

ITC valiku põhimõtted
ITK preparaatide kasutamisel paranes üldine elulemus, saavutades hea elukvaliteedi, taastades vere normaalse moodustumise, surudes maha leukeemiline kloon.
Imatiniibi efektiivsust on tõestatud kliiniliste uuringute positiivsetest kogemustest (IRIS, CML IV). Kuid CML-iga patsiendid, kes on imatiniibi ja sarnaste ravimite suhtes resistentsed, vajavad varajast ülekandmist teisele ravile.
Tuleb märkida, et ITC kasutamisel CML-ga patsientidel puuduvad absoluutsed vastunäidustused. Spetsiifilise ravimi valimisel esimeses ja järgnevas raviskeemis tuleb arvestada KML-i faasi, kaasuvate haiguste ja ravi ajal esinevate kõrvaltoimete riskiga, samuti mutatsioonispektriga.
Esmatasandi TTI-ravi valimine patsiendil peaks põhinema riski hindamisel, TTI toksilisuse profiilil, patsiendi vanusel, ravitaluvusel ja kaasuvate haiguste olemasolul..
Esimese ja teise rea IKT-ravi tuleks valida, võttes arvesse suurimat efektiivsust ja väikseimat kõrvaltoimete riski. CML HF korral, kellel on kõrge progresseerumisrisk, ebaõnnestunud esmavaliku raviga patsientidel, samuti CML kaugelearenenud faasides, kuid hematoloogilise remissiooni korral, tuleb kaaluda allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist. Ravivastuse varajane hindamine, resistentsuse tekkimise ennetamine ja kiire üleminek kõige tõhusamale ravile optimaalse ravivastuse puudumisel peaks põhinema tänapäevase CML-ravi (UD - A) põhimõtetel..

Imatiniib (50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg tablett / kapsel).
Kasvajavastane aine, valgu türosiinkinaasi inhibiitor (BCR-ABL1 türosiinkinaas) - ebanormaalne ensüüm, mida produtseerib Philadelphia kromosoom kroonilises müelogeenses leukeemias. See pärsib proliferatsiooni ja kutsub esile BCR-ABL1-positiivsete rakuliinide, samuti positiivse Philadelphia kromosoomiga noorte leukeemiarakkude kroonilise müelogeense leukeemia (CML) apoptoosi. Pärast suukaudset manustamist imatiniib imendub hästi, biosaadavus on 98%. Algannus on 400 mg HF-i kohta päevas, pikka aega, üks kord päevas; täiskasvanutele FA ja 600 mg päevas. Ravimit tuleb võtta söögikordade ajal, maha pesta terve klaasi veega. Annuse suurendamise näidustuseks on ravi ebaõnnestumine (kuni 600 mg päevas HF korral ja 800 mg päevas FA ja CD korral). Annuse vähendamine peaks toimuma toksilisuse ilmnemisel (kuni 300 mg päevas HF korral ja 400 mg päevas FA ja CD korral)..
Prantsuse SPIRIT-uuring näitas imatiniibi annuses 600 mg / päevas ravitud patsientide kõrgemat BMO-d (suur molekulaarne reaktsioon) võrreldes 400 mg-ga päevas. 49 Nende andmete kohaselt on 600 mg imatiniibi päevas tõenäoliselt optimaalsem annuses alla 400 mg ja seda tuleks kasutada potentsiaalsetes efektiivsusuuringutes võrdlusena [15].

Nilotiniib (150 mg, 200 mg, tablett / kapsel).
Kasvajavastane ravim, valgu türosiinkinaasi inhibiitor. Nilotiniib pärsib tugevalt rakuliinide BCR-ABL1 onkoproteiini türosiinkinaasi aktiivsust ja peamiselt Philadelphia kromosoomipositiivseid (Ph-positiivseid) leukeemiarakke. Sellel on selgelt väljendunud BCR-ABL1 metsiktüüpi onkoproteiini pärssiv toime ja see avaldab aktiivsust ka BCR-ABL1 türosiinkinaasi 32 ja 33 peamise imatiinresistentse mutandi vormi suhtes, välja arvatud T3151 mutatsioon.
Esimeses ravis on CML CF näidustatud patsientidele, kelle algannus on 600 mg / päevas ja CML FA (annus 800 mg / päevas). Teises terapeutilises reas on ette nähtud annus 800 mg päevas HF ja FA korral. Sõltumata faasist võetakse CML 2 korda päevas võrdsetes annustes 12-tunnise intervalliga. Sissepääs on soovitatav tühja kõhuga või mitte varem kui 2 tundi pärast söömist, pärast nilotiniibi võtmist tuleks toitu võtta mitte varem kui 1 tund. Joo piisavalt kapsleid rohke veega. Mürgiste ilmingute tekkimisel võib annust vähendada 400 mg-ni üks kord päevas. Ravimi ebapiisava efektiivsuse korral on HF-ga patsientidel võimalik suurendada annust 800 mg-ni päevas.
Kasutage ettevaatusega pankreatiidi, suhkurtõve, veresoonte ateroskleroosi, perifeersete arterite oklusioonhaiguse ajaloos.

Dasatiniib (20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, tablett / kapsel).
Kasvajavastane aine, mitmeotstarbeline ravim, valgu türosiinkinaasi inhibiitor: BCR-ABL1, SRC perekond (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 ja beeta PDGFR. See seondub paljude ABL-kinaasi vormidega, on aktiivne leukeemia rakuliinides, nii tundlik kui ka imatiniibiresistentne. Dasatiniib pärsib mitte ainult ABL türosiini kinaaside, c-Kit ja PDGFR kinaaside aktiivsust, vaid ka umbes 30 muu erineva kinaasi aktiivsust: SRC perekond (SRC, LCK, YES, FIN), TYR ja SER / THR perekonnad (GAK, MAPK14, MAP3K, MAP3K4), DDR1, EPHA, ZAK jne võivad seonduda ABL-kinaasi domeeni aktiivse ja mitteaktiivse konformatsiooniga. Aktiivne BCR-ABL türosiinkinaasi mutantsete vormide vastu, välja arvatud T315I. Dasatiniibi soovitatav annus HF jaoks on 100 mg päevas ja FA ja CD korral 140 mg päevas. Toksilisuse korral saab dasatiniibi annust HF-ga patsientidele vähendada 80 mg-ni 1 kord päevas, FA ja CD-ga patsientidel 100 mg-ni 1 kord päevas, korduvate toksilisuse episoodide korral 80 mg-ni päevas. Ravimi ebapiisava efektiivsuse korral on HF-ga patsientidel võimalik suurendada annust 140 mg-ni üks kord päevas. Farmakokineetikat arvestades iseloomustab dasatiniibi tarbimine sõltumata toidu tarbimisest. On näidatud Dasatiniibi võime ületada hematoentsefaalbarjääri..
Kasutada ettevaatusega krooniliste südame-veresoonkonna haiguste, krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste, bronhiaalastma, kopsupõletiku, rindkere trauma, suure verejooksu riskiga krooniliste seedetraktihaiguste korral.

CML ravisoovitused.

Krooniline faas
1. rida
Kõik patsiendid
Imatiniib 4 või nilotiniib
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine (teostatakse ainult kõrge riskiga patsientidel ja kui Ph + rakkudes tuvastatakse kliiniliselt olulised täiendavad kromosomaalsed kõrvalekalded)
Määrake mutatsioonistaatus patsientidel, kellel debüteeritakse FA ja CD, määrates tundlikkuse TEC suhtes.
Suboptimaalne vastus
Jätkake ITK1 võtmist eelmises annuses
2. rida
Toksilisus, ITC talumatus 1
Nilotiniib või daasatiniib
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine
Imatinibi esimese rea rike
Nilotiniibi, dasatiniibi või kliinilised uuringud, patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine
Nilotiniibi rike esimeses reas
Dasatiniib, bozutinib või kliinilised uuringud (ponatiniib, muud ravimid)
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine, alloTGSC küsimuse lahendamine.
(Bozutinib, ponatiniib - KZ-is ei registreerita).
Dasatiniibi esimese rea rike
Nilotiniib, bosutinib või kliinilised uuringud (ponatiniib, muud ravimid)
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine, alloTGSC küsimuse lahendamine
(Bozutinib, ponatiniib - KZ-is ei registreerita).
Suboptimaalne vastus
Jätkake ITK2 võtmist eelmises annuses
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine tsütogeneetilise vastuse kaotuse korral, allo-TCM-i arutelu
3. ridaITK2 rike ja / või talumatus
Mis tahes saadaolev ITC
Kliinilised uuringud
Omatsetaksiin on ravivõimalus CML-haigusega patsientidele, kes progresseeruvad kiirendusfaasi, samuti patsientide raviks, kellel on resistentsus ja / või talumatus kahe või enama ITC suhtes. AlloTKM doonoriga patsientidele
(Omatsetaksiin - registreerimine puudub KZ-s)
Mutatsioon T315ISõltumata haiguse staadiumistHüdroksükarbamiid, ponatiniib või omatsetaksiin
Kliinilised uuringud
Patsiendi ja seotud doonori HLA tüpiseerimine, allo-TCM küsimuse lahendamine
(Ponotiniib, Omatsetaksiin - ei registreerita KZ-s)
Kiirendusfaas
2. teine ​​rida
Vastuse puudumine
Nilotiniib või daasatiniib
Arutage läbi kõikTKM
Lööklaine
Lümfoidne variantPh + ALL raviprogrammi teraapia
Dasatiniib 140 mg / päevas allo-HSCT ettevalmistamise etapis
Allo-HSCT (kui saavutatakse teine ​​krooniline faas), millele järgneb TEC jätkamine (TEC valik sõltuvalt eelnevast ravist, talutavus, mutatsioonianalüüs).
Palliatiivne teraapia
Müeloidne variantAML raviprogrammi teraapia
Dasatiniib 140 mg / päevas allo-HSCT ettevalmistamise etapina koos TTI jätkamisega (TTI valimine sõltuvalt eelnevast ravist, talutavus, mutatsioonianalüüs).
Palliatiivne teraapia

4 KML-i kroonilises staadiumis kõrge riskiga patsiendid võivad esimeses ravis kasutada nilotiniibi ja dasatiniibi (skooriga EURO> 1480, EUTOS-ga> 87.

Teraapia esimese ja teise rea ravi ebaõnnestumise korral:
Ravi võimalused esimese ja teise raviviisi ebaõnnestumise korral, samuti CML-i edasijõudnuteks faasideks on piiratud. Kliinilise ja hematoloogilise remissiooni saamisel, tuumori klooni vähenemise (kliiniline, hematoloogiline, tsütogeneetiline vastus) saavutamisel kolmandas teraapia reas tuleks kohe lahendada allo-BMT teostamise küsimus, kuna see meetod on selles olukorras ainus, mis võib anda võimaluse pikaajaliseks haigusvabaks ellujäämiseks (UD). - JA).

TTI ärajätmine ja ravivaba remissioon.
TTI-ravi tulemusel suudab enamus haiguse kroonilises faasis patsiente saavutada sügava molekulaarse reaktsiooni, mis tuvastatakse reaalajas kvantitatiivse PCR abil. TTI ohutu tühistamise olulisim nõue on lisaks haiguse tuvastamisele kroonilises staadiumis ja kõrge riski puudumisele ka võime teostada molekulaarse reaktsiooni kvaliteetset jälgimist sertifitseeritud laborites..
BCR-ABL1 ärakirja taset tuleks rahvusvahelises mõõtkavas hinnata protsendina - IS (BCR - ABL1 IS%), et tagada tulemuste võrreldavus erinevate laborite vahel ja uuringu kvaliteet. Kõik kohalikud laborid peavad läbima standardimisprotseduuri ja olema ühtlustatud referentlaboritega. [17] TTI ärajätmist ei ole vaja kavandada, kuid varajane molekulaarne reaktsioon ravi kolmandaks kuuks (BCR - ABL1 on alla 10%), ennustades ellujäämist ja sügava molekulaarse vastuse saavutamise tõenäosus, on prognostiliselt oluline. [18] Reaktsiooni hindamise intervalli võib MMR-i saavutamisel pikendada 3-lt 6-le kuule (BCR - ABL1 IS on alla 0,1%, väheneda 3 logi võrra) või lühendada T6-de tühistamise korral 4–6 nädalani. Sügava molekulaarse reaktsiooni (MO4, MO4.5, MO5, s.o stenogrammi vähenemine 4–5 logaritmi võrra) saavutamisel ja ITC ravi ajal on ITC tühistamise kavandamisel kohustuslik nõue selle regulaarseks jälgimiseks..

ITC-ravi katkestamise kriteeriumid (NCCN 2018) [19]:

  • Vanus ≥18 aastat.
  • CML krooniline faas. KML kiirendusfaaside või lööklaine puudumine.
  • Ravi registreeritud ITC ravimitega vähemalt viimase kolme aasta jooksul.
  • BCR-ABL1 kvantitatiivse ärakirja varasemad järeldused.
  • Stabiilne molekulaarne vastus (MR4; BCR-ABL1 ≤0,01% IS) ≥2 aastat vastavalt vähemalt nelja analüüsi dokumenteeritud tulemustele, mille erinevus on vähemalt kolm kuud.
  • Võimalus jälgida PCR-i tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032% IS) ja võime saada tulemusi hiljemalt 2 nädala jooksul.
  • Pärast TTI-ravi lõpetamist patsientidel, kes jäävad suures molekulaarses reaktsioonis (MR3, BCR-ABL1 ≤0,1% IS), soovitatakse igakuist molekulaarset kontrolli ühe aasta jooksul, seejärel teist aastat iga 6 nädala järel ja seejärel iga 12 nädala järel. nädalat (tähtajatult).
  • Patsientidel, kes jätkavad TTI-ravi pärast BMO kaotust, soovitatakse TTI-d kiiresti taastada 4 nädala jooksul pärast BMO kaotust, molekulaarse kontrolliga iga 4 nädala järel kuni BMO taastumiseni ja seejärel iga 12 nädala järel määramata ajaks. Inimestel, kes ei ole saavutanud BMO-d pärast kolme kuu möödumist TTI-ravi jätkumisest, on vaja analüüsida BCR-ABL1 mutatsioonistaatust ja teostada iga kuue kuu järel molekulaarset järelevalvet veel kuus kuud.

ITC-ravi katkestamise kriteeriumid (ESMO, 2017) [20]:
  • CML krooniline faas;
  • madala riskiga grupp Socali prognostilisel skaalal;
  • optimaalne ravivastus TTI-ravile;
  • BCR-ABL1 kvantitatiivse ärakirja varasemad leiud;
  • ravi ITC-ga registreeritud ITC ravimitega ≥5 viimastel aastatel;
  • täielik molekulaarne vastus ≤ MR 4,5;
  • täieliku molekulaarse reaktsiooni kestus ≤ MR 4,0 ≥ 2 aastat;
  • PCR tundlikkus: ≤ MR 4,5;
  • monitooringu sagedus: 1 kord kuus × 6 korda, 1 kord 6 nädala jooksul × 6 korda, 1 kord 3 kuu jooksul.

BCR-ABL1 GENE MUTATSIOONiprofiilil põhinevad ravivõimalused
Tabel 8.

MutatsioonRavisoovitused
Y253H, E255K / V või F359V / C / IDaasatiniib
F317L / V / I / C, T315A või V299LNilotiniib
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A või Y253HBozutinib
T315IPonatiniib, Omatsetaksiin, allogeenne BMT või kliiniline uuring

Teraapia efektiivsuse hindamiseks on vajalik hematoloogiliste, tsütogeneetiliste ja molekulaarsete geneetiliste näitajate õigeaegne jälgimine (tabel 5).
T315I mutatsiooni tuvastamisel on näidustatud TTI ravi lõpetamine, doonori juuresolekul on soovitatav HLA tüpiseerimine ja allo-TKM. Kui see pole võimalik, tuleb võimaluse korral alustada ponatiniibi või omatsetaksiiniga hüdroksüuurea, väikeste tsütarabiini annuste, polükeemiaravi ja interferoonravi kursusi. Ravim, mis näitas T315I mutatsiooniga CML-ga patsientidel võimalust saada tsütogeneetilisi ja molekulaarseid remissioone, kiideti ponatiniibi poolt hiljuti heaks USA-s kasutamiseks, [21] aga praegu Kasahstanis seda ravimit pole saadaval (registreerimist pole)..
Sõltuvalt tuumori klooni supressioonist eristatakse erinevaid ravivastuse variante (tõendusmaterjali tase A) [20]. Esmatasandi ravi mõju võib pidada optimaalseks reageerimiseks, hoiatamiseks ja ebaõnnestumiseks (UD - A).

Ravivastuse võimalused kroonilise müelogeense leukeemia korral.
Tabel 9.

Võimalik vastusDefinitsioon
Hematoloogiline
Täisvalged verelibled
Tsütogeneetiline
Täis *
Osaline **
Väike
Minimaalne
Vastuse puudumine
Ph-kromosoomi metafaasides ei määrata
Ph-kromosoom 1–35% metafaasides
Ph-kromosoom 36–65% metafaasides
Ph-kromosoom 66–95% metafaasides
Ph-kromosoom> 95% metafaasides
Molekulaarne ***
Suur (MO3.0)Suhe BCR-ABL1 / ABL ≤ 0,1 ja> 0,01% IS
SügavMO4.0

MO5.0
Suhe BCR-ABL1 / ABL ≤ 0,01 ja> 0,0032% IS
või tuvastamatu BCR-ABL1 tase, kui ABL on ≥
1 104 (10 000)

Suhe BCR-ABL1 / ABL ≤ 0,0032 ja> 0,001% IS või tuvastamatu
BCR-ABL1 tase, kui ABL on ≥ 3,2. 104 (32 000)

Suhe BCR-ABL1 / ABL ≤ 0,001% IS või tuvastamatu
BCR-ABL1 koguses ABL ≥ 1. 105 (100 000)

MO 4MO 4.5MO 5
Viitegeeni transkriptide minimaalne summa sõltumata sellest, kas BCR-ABL1 tuvastatakse või mitte 1

tase BCR-ABL1 positiivsete proovide 2 korral
10 000 ABL132 000 ABL1100 000 ABL124 00077 000240 000 ≤
≤ 0,01%
≤0,0032%

1 BCR / ABL1 suhtes testitud cDNA sama ruumala referentsgeeni transkriptide arv. Minimaalne kogus igas eksemplaris peab olema 10 000 ABL1 või 24 000 GUSB
2Minimum referentsgeeni koopiad ülaltoodud real on täidetud

Soovitused ravivastuse hindamiseks KML kroonilises faasis, sõltuvalt TTI eelnevale ravile reageerimise kestusest ja olemusest esimeses reas [21].
Tabel 11.

Esialgne diagnoos enne
teraapiad-Kõrge riskiga oluline
rakkude kõrvalekalded Ph+-3 kuud.PGO
Ph + ≤ 35% (CEC)
BCR-ABL1Ph + 36–65% (MCO)Pole PGO-d
Riketegurid:
Ph +> 65% (vähem kui MCO) ja BCR-ABL1 ≥ 10% *6 kuud.Ph + 0% (PTsO)
BCR-ABL1Ph + 1–35% (CZO)
BCR-ABL1 1-10%Ph +> 35% (vähem kui CEC)
BCR-ABL1 ≥ 10%12 kuud.Ph + 0% (PTsO)
BCR-ABL1 ≤ 0,1% (BMO)Ph + 0% (PTsO)
BCR-ABL1 0,1–1,0%Ph +> 0% (vähem kui PCO)
BCR-ABL1 ≥ 1%Igal järgneval ajalBCR-ABL1 ≤ 0,1% (BMO)DHA Ph-rakkudes (–7 või 7q–)PGO kaotus, VEC kaotus, BMO kaotus **
Mutatsioonid BCR-ABL1
DHA Ph-rakkudes+

DHA - täiendavad kromosomaalsed kõrvalekalded; ICO - väike tsütogeneetiline reaktsioon; ChTSO - osaline tsütogeneetiline vastus.
* Kui tehakse ainult molekulaarseid analüüse, on soovitatav 1–2 kuud korduvaid katseid teha. tulemuse kinnitamiseks.
** BMO kinnitatud kaotus (tase BCR-ABL1> 0,1% kahes või enamas järjestikuses analüüsis, millest ühes BCR-ABL1> 1%).

Esmatasandi teraapia mõju võib pidada optimaalseks, ravi ebaõnnestumiseks, ennetamiseks (UD-A) [20].

Optimaalne ravivastus näitab soodsat prognoosi, eeldatavat haigusevaba elulemust ja võimet saavutada sügavamat vastust kuni taastumiseni. Optimaalse ravivastuse korral jätkatakse ravi sama ITC preparaadiga..
Hoiatus osutab vajadusele hoolika jälgimise järele ja valmisolekust ravi muuta, võttes arvesse agressiivsema ravikuuri bioloogilisi tunnuseid koos mutatsioonistaatuse tulemuste analüüsiga.
Ravi ebaõnnestumine on näidustus ravimi muutmiseks ITC-ravimi järgmisele reale. Varem saavutatud remissiooni kaotamine, uued mutatsioonid ja DCA ilmnemine Ph-positiivsetes rakkudes TTI-ravi ajal näitavad samuti ravi ebaõnnestumist. Ravi ebaõnnestumise tuvastamisel on vaja kinnitada patsiendi pühendumust sellele ja võimalike ravimite koostoimetega; soovitatav on analüüsida BCR-ABL1 mutatsiooni.

Oluliste ravimite loetelu (mille kasutamise tõenäosus on 100%):
Tabel 12

Farmakoterapeutiline rühmINN ravimidKasutusviisTõendite tase
Antineoplastilised ja immunosupressiivsed ravimid
ImatiniibSeesA
NilotiniibSeesA
DaasatiniibSeesA
HüdroksüuureaSeesAT
Farmakoterapeutiline rühmINN ravimidKasutusviisTõendite tase
Ravimid, mis vähendavad kasvajavastaste ravimite toksilist toimetAllopurinoolSees-
Antibakteriaalsed ainedOfloksatsiinIntravenoosne manustamineKUI
MetronidasoolIntravenoosne manustamine
Sees
JA
LevofloksatsiinIntravenoosne manustamine
Sees
-
TsiprofloksatsiinIntravenoosne manustamine
Sees
KUI
Sulfametoksasool
/ trimetoprim
Intravenoosne manustamine
Sees
JA
Seenevastased ravimidVorikonasoolIntravenoosne manustamine
Sees
AT
ItrakonasoolSeesAT
FlukonasoolIntravenoosne manustamine
Sees
KUI
PosakonasoolSeesAT
Viirusevastased ravimidAtsükloviirIntravenoosne manustamine
Sees
JA
Ravimid, mis mõjutavad vere hüübimissüsteemiNadroparinSubkutaanne manustamineKUI
EnoxaparinSubkutaanne manustamineKUI
Muud ravimidBupivakaiin, lidokaiin, prokaiinAktuaalne rakendusD
OmeprasoolIntravenoosne manustamine
Sees
JA
FamotidiinIntravenoosne manustamineJA
Amlodipiin
SeesAT
Kaptopriil
SeesAT
Lisinopriil
SeesAT
Laktuloos
SeesAT
Spironolaktoon
SeesAT
Povidoon - joodRakendus välistingimustes-
Tobramütsiin
Intravenoosne manustamine-
Torasemiid
Sees-
Foolhape
Sees-
Furosemiid
Intravenoosne manustamine
Sees
JA
KloorheksidiinRakendus välistingimustes-

Kirurgiline sekkumine: ei.

Täiendav sissejuhatus: CML-ravi näib olevat üleminek ITC elukestvalt tarbimiselt võimalusele katkestada ravi dünaamilise järelevalve all. Sellega seoses võib CML-i ravi üheks eesmärgiks pidada sügavate molekulaarsete vastuste (M04 ja M04.5) saamist. See strateegia on hästi põhjendatud, arvestades KML-i patsientide eeldatavat pikka eluiga ja paljude aastate pikkuseid ravimeid.

Ravi efektiivsuse näitajad: vt vahekaarti. 8.9.

Ravi (haigla)

KOHALIKU TÖÖTLEMISE TAKTIKA

Uimastiteta ravi:

  • Režiim: Üldine.
  • Dieet: laua number 15 (kokku).

Narkootikumide ravi:
Ravi kuni lõpliku kliinilise diagnoosi selgumiseni:
Uurimisperioodil, kuni saadakse Ph + kromosoomide esinemist luuüdi rakkudes kinnitavate tsütogeneetilise uuringu tulemused, määratakse patsiendile leukotsüütide ja / või trombotsüütide (UD - D) taseme alandamiseks tsüto-juhtiv ravi ravimiga hüdroksükarbamiidiga. Ravimi annus määratakse, võttes arvesse leukotsüütide arvu ja patsiendi kehakaalu. Kui leukotsütoos on suurem kui 100 x 109 / l, määratakse hüdroksükarbamiid annuses 50 μg / kg päevas. Tulevikus, leukotsüütide arvu vähenemisega veres, vähendatakse hüdroksükarbamiidi annust: leukotsütoosiga 40–100 x109 / l määratakse 40 mg / kg, annusega 20–40 x 109 / l - 30 mg / kg, annusega 5–20 x 109 / l - 20. mg / kg päevas.
Kahjustatud mikrotsirkulatsiooniga leukostaasi kliiniliste nähtude esinemisel (entsefalopaatia, nägemise langus, neerupuudulikkus) on näidustatud leukoferees. Kasvaja lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste vältimiseks tsütoreduktsiooni ajal on kohustuslik sisse viia piisav kogus vedelikku (kuni 2–2,5 l / m2 kehapinnast südamepuudulikkuse puudumisel) ja allopurinooli annuses 300–600 mg / päevas. (UD - D).
Pärast CML diagnoosi kinnitamist näidatakse ITC määramist..
Ravi on võimalik läbi viia ambulatoorselt, ITC-ravi võib alustada suvalise arvu leukotsüütidega (UD - A)..

CML ravisoovitused

Krooniline faas
1. rida
Kõik patsiendid
Imatiniib 4 või nilotiniib
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine (teostatakse ainult kõrge riskiga patsientidel ja kui Ph + rakkudes tuvastatakse kliiniliselt olulised täiendavad kromosomaalsed kõrvalekalded)
Määrake mutatsioonistaatus patsientidel, kellel debüteeritakse FA ja CD, määrates tundlikkuse TEC suhtes.
Suboptimaalne vastus
Jätkake ITK1 võtmist eelmises annuses
2. rida
Toksilisus, ITC talumatus 1
Nilotiniib või daasatiniib
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine
Imatinibi esimese rea rike
Nilotiniibi, dasatiniibi või kliinilised uuringud, patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine
Nilotiniibi rike esimeses reas
Dasatiniib, bozutinib või kliinilised uuringud (ponatiniib, muud ravimid)
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine, alloTGSC küsimuse lahendamine.
(Bozutinib, ponatiniib - KZ-is ei registreerita).
Dasatiniibi esimese rea rike
Nilotiniib, bosutinib või kliinilised uuringud (ponatiniib, muud ravimid)
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine, alloTGSC küsimuse lahendamine.
Suboptimaalne vastus
Jätkake ITK2 võtmist eelmises annuses
Patsiendi ja sellega seotud doonori HLA tüpiseerimine tsütogeneetilise vastuse kaotuse korral, allo-TCM-i arutelu
3. ridaITK2 rike ja / või talumatus
Mis tahes saadaolev ITC
Kliinilised uuringud
Omatsetaksiin on ravivõimalus CML-haigusega patsientidele, kes progresseeruvad kiirendusfaasi, samuti patsientide raviks, kellel on resistentsus ja / või talumatus kahe või enama ITC suhtes. AlloTKM doonoriga patsientidele.
Mutatsioon T315ISõltumata haiguse staadiumistHüdroksükarbamiid, ponatiniib või omatsetaksiin
Kliinilised uuringud
Patsiendi ja seotud doonori HLA tüpiseerimine, allo-TCM küsimuse lahendamine.
Kiirendusfaas
2. teine ​​rida
Vastuse puudumine
Nilotiniib või daasatiniib
Arutage läbi kõikTKM
Lööklaine
Lümfoidne variantPh + ALL raviprogrammi teraapia
Dasatiniib 140 mg / päevas allo-HSCT ettevalmistamise etapis
Allo-HSCT (kui saavutatakse teine ​​krooniline faas), millele järgneb TEC jätkamine (TEC valik sõltuvalt eelnevast ravist, talutavus, mutatsioonianalüüs).
Palliatiivne teraapia.
Müeloidne variantAML raviprogrammi teraapia
Dasatiniib 140 mg / päevas allo-HSCT ettevalmistamise etapina koos TTI jätkamisega (TTI valimine sõltuvalt eelnevast ravist, talutavus, mutatsioonianalüüs).
Palliatiivne teraapia.
MutatsioonRavisoovitused
Y253H, E255K / V või F359V / C / IDaasatiniib
F317L / V / I / C, T315A või V299LNilotiniib
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A või Y253HBozutinib
T315IPonatiniib, Omatsetaksiin, allogeenne BMT või kliiniline uuring

Teraapia efektiivsuse hindamiseks on vajalik hematoloogiliste, tsütogeneetiliste ja molekulaarsete geneetiliste näitajate õigeaegne jälgimine (tabel 5).
T315I mutatsiooni tuvastamisel on näidustatud TTI ravi lõpetamine, doonori juuresolekul on soovitatav HLA tüpiseerimine ja allo-TKM. Kui see pole võimalik, tuleb võimaluse korral alustada ponatiniibi või ometsetaksiiniga hüdroksüuurea, väikeste tsütarabiini annuste, polükeemiaravi ja interferoonravi kasutamist [21].
Sõltuvalt tuumori klooni supressiooni astmest eristatakse erinevaid reageerimisvõimalusi (UD - A) [22]. Esmatasandi ravi mõju võib pidada optimaalseks reageerimiseks, hoiatamiseks ja ebaõnnestumiseks (UD - A).

Oluliste ravimite loetelu (mille kasutamise tõenäosus on 100%):
Tabel 12.

Farmakoterapeutiline rühmINN ravimidKasutusviisTõendite tase
Antineoplastilised ja immunosupressiivsed ravimid
ImatiniibSeesA
NilotiniibSeesA
DaasatiniibSeesA
HüdroksüuureaSeesAT
Farmakoterapeutiline rühmINN ravimidKasutusviisTõendite tase
Ravimid, mis vähendavad kasvajavastaste ravimite toksilist toimetAllopurinoolSees-
Antibakteriaalsed ainedOfloksatsiinIntravenoosne manustamineKUI
MetronidasoolIntravenoosne manustamine
Sees
JA
LevofloksatsiinIntravenoosne manustamine
Sees
-
TsiprofloksatsiinIntravenoosne manustamine
Sees
KUI
Sulfametoksasool
/ trimetoprim
Intravenoosne manustamine
Sees
JA
Seenevastased ravimidVorikonasoolIntravenoosne manustamine
Sees
AT
ItrakonasoolSeesAT
FlukonasoolIntravenoosne manustamine
Sees
KUI
PosakonasoolSeesAT
Viirusevastased ravimidAtsükloviirIntravenoosne manustamine
Sees
JA
Ravimid, mis mõjutavad vere hüübimissüsteemiNadroparinSubkutaanne manustamineKUI
EnoxaparinSubkutaanne manustamineKUI
Muud ravimidBupivakaiin, lidokaiin, prokaiinAktuaalne rakendusD
OmeprasoolIntravenoosne manustamine
Sees
JA
FamotidiinIntravenoosne manustamineJA
Amlodipiin
SeesAT
Kaptopriil
SeesAT
Lisinopriil
SeesAT
Laktuloos
SeesAT
Spironolaktoon
SeesAT
Povidoon - joodRakendus välistingimustes-
Tobramütsiin
Intravenoosne manustamine-
Torasemiid
Sees-
Foolhape
Sees-
Furosemiid
Intravenoosne manustamine
Sees
JA
KloorheksidiinRakendus välistingimustes-

Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine.
CML HF-is enne TTI-ravi on HLA tüpiseerimise küsimus soovitatav haiguse ennetamise rühmas, kellel on kõrge haiguse progresseerumise oht (kliiniliselt olulise DCA tuvastamine Ph-positiivsetes rakkudes), eeldusel, et siirdamiskomplikatsioonide komplikatsioonide ja seotud doonori olemasolu on madal. Allo-TCM läbiviimise näidustusteks CML CF-ga patsientidel on ITC2-ravi ebaõnnestumine, T315I mutatsiooni tuvastamine (tõendusmaterjali tase A) [21].
CML CK patsientidel soovitatakse teha allo-TCM seotud või mitteseotud doonorilt kohe pärast teise ChF-i saavutamist, kasutades ITC ja / või ITC kombinatsiooni keemiaraviga [24]. Allogeenne BMT on sobiv esmatasandi ravivõimalus vähestele patsientidele, kellel on CML CD diagnoos. Patsientidel, kellel on haigus, mis progresseerub CML CD-le eelneva TTI-raviga, on alternatiivse TTI-ga (mida pole varem saadud) ravi sillana allogeense TCM-i jaoks.

AlloTKM taktika CML jaoks.
Tabel 14.

CML faasKliiniline olukordITK liinHLA - doonori tüpiseerimineAlloTKM
Krooniline faasITK-1 immatiniibi rike, kõrge riskITC teine ​​ridaJahEi
Ravi ebaõnnestumine nilotiniibi või dasatiniibigaITC teine ​​ridaJahJah
2 ITK liini rikeKolmas rida ITKJahJah
Mutatsioon T315IPonatiniib või OmatsetaksiinJahJah
KiirendusfaasITK1Teise rea ITC ± keemiaraviJahJah
TEC 1, saavutamata optimaalset vastustTeise rea ITC ± keemiaraviJahJah
ITC pühendumusTeise rea ITC ± keemiaraviJahJah
LööklaineITK1 või pühendumusInduktsioon HT + ITCJahJah

Rasedate naiste ravi tunnused.
Peamine eesmärk on vältida haiguse progresseerumist emal, minimeerides samal ajal teraapia mõju lootele.
Arvestades, et enne 15. rasedusnädalat on ITC kasutamisel domineerinud emakasisese anomaalia risk, kuni selle ajani on võimalik jälgida ilma ravita. Teratogeense ohu tõttu tuleks ITC kasutamine organogeneesi perioodil esimesel trimestril välistada. Sel juhul on kohe pärast raseduse kinnitamist võimalik ITK võtmise taustal viljastumine ja ITC varajane tühistamine. 15 nädala pärast Raseduse organogenees on põhimõtteliselt lõpule viidud, platsentaarbarjäär piirab ravimite mõju lootele. BCR-ABL1 taseme kiire tõusuga tuleks arutada ravi alustamise otstarbekust..
CML ChF-iga naistel on raseduse kavandamine soovitatav pärast 3-aastast või pikemat ravi täieliku kliinilise ja hematoloogilise remissiooniga ning stabiilse sügava MO (MO4 - MO4.5) kinnitust vähemalt 2-aastase vaatluse korral..
Naistel, kellel on CML FA haiguse alguses, täielik kliiniline ja hematoloogiline remissioon ning stabiilne sügav MO vähemalt 3 aastat või rohkem ravi ajal, on raseduse kavandamine võimalik ettevaatusega, kuna puuduvad andmed TTI-ravi katkestamise ja CML-faasi ravita ohutu jälgimise kohta ; See lähenemisviis on vaieldav. Plahvatuskriisi (CD) CML korral pole raseduse kavandamine ebapraktiline, arvestades eeldatavat madalat ellujäämismäära, vajadust keemiaravi kursuste järele koos ITC-ga või allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamist pärast haiguse remissiooni saavutamist.
Raseduse alguses diagnoositud CK CK loetakse raseduse katkestamise näidustuseks, hilise raseduse ajal - varase sünnituse ja ravi kohese alustamise näidustuseks..
Enne stabiilse sügava MO saamist on soovitatav kõigil TTI-ga patsientidel kasutada rasestumisvastaseid vahendeid..
ITS-iga kokkupuute puudumine organogeneesi ajal esimesel trimestril on raseduse soodsa tulemuse kõige olulisem tegur.
15 nädala pärast raseduse ajal ajal, mil platsentaarbarjäär on juba moodustunud, mis piirab ravimite tungimist lootele, on haiguse progresseerumise vältimiseks soovitatav TTI-ravi taasalustada märkimisväärse tuumorimassiga.
BCR / ABL1 taset> 1% (MO2 kadu) peetakse ema huvides optimaalseks näidustuseks TTC tarbimise taastamiseks, kuna sellise kasvaja ruumala korral, mis vastab täieliku tsütogeneetilise vastuse kaotusele, suureneb hematoloogilise relapsi ja resistentsete kloonide tekkimise oht. ITC raviks on näidustatud raseduse ajal hematoloogilise remissiooni kadumine.

Sõltuvalt tiinuse vanusest on soovitatav järgmine toimingute algoritm
I trimestril - kuni 15 nädalat. II trimestril:

  • raseduse varajane diagnoosimine - testribad (kooriongonadotropiini tase uriinis) ja TEC kaotamine kohe pärast raseduse kinnitamist;
  • raseduse kinnitamine ultraheli ja günekoloogi poolt;
  • üldise vereanalüüsi tulemuste hindamine 1 kord 4 nädala jooksul;
  • säilitades samal ajal hematoloogilise vastuse - vaatlus ilma TTI-ravita;
  • hematoloogilise vastuse kaotuse korral - IFN-α-ravi;
  • BCR-ABL1 taseme kohustuslik hindamine kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) abil, et saada tulemust tiinuse vanuseks 14-15 nädalat. II - III trimestri käitumis taktika otsustamiseks.

II trimester pärast 15. nädalat - III trimester enne sünnitust:
  • üldise vereanalüüsi tulemuste hindamine 1 kord 4 nädala jooksul;
  • BCR-ABL1 taseme hindamine kvantitatiivse PCR-iga üks kord iga 4-6 nädala järel. ilma teraapiata;
  • on lubatud jätkata vaatlust ilma ravita, säilitades täieliku hematoloogilise vastuse ja MO2 (BCR-ABL1
  • kaaluge imatiniibi taasalustamist annuses 400 mg päevas pärast 15. rasedusnädalat:
  • täieliku hematoloogilise vastuse puudumisel või kadumisel;
  • MO2 kaotuse kinnitamisel (BCR / ABL1> 1%);
  • imatiniibiresistentsuse korral kaaluge pärast 15. rasedusnädalat nilotiniibi kasutamist annuses 400 mg päevas;
  • kui ravi imatiniibi või nilotiniibiga pole võimalik, kaaluge ravi IFN-α-ga;
  • pärast ravi alustamist imatiniibi, nilotiniibi või IFN-α, BCR-ABL1 tasemega kontroll 1 kord 3 kuu jooksul;
  • dasatiniib raseduse mis tahes etapis pole näidustatud;
  • teiste ITC-de (bozutiibi, ponatiniibi) määramist ei kaaluta, kuna puuduvad kliinilised andmed nende ohutu kasutamise kohta raseduse ajal;
  • soovitatav on günekoloogi vaatlus ja loote arengu hindamine sünnitusabi-günekoloogilise uuringu tulemuste põhjal.

IFN-α-ravi efektiivsus on piiratud MO2 puudumisel (BCR-ABL1> 1%) ja hematoloogilise vastuse puudumisel. Neil juhtudel, arvestades haiguse progresseerumise olulist riski, on ema huvides soovitatav kasutada ITC-d pärast 15. rasedusnädalat.

IFN-α teraapiat annuses 3-6 RÜ igal teisel päeval või iga päev püsivas režiimis saab kasutada:

  • raseduse esimesel trimestril hematoloogilise remissiooni puudumisel leukotsüütide taseme kasvu pidurdamiseks enne teise - kolmanda trimestri efektiivsemale ravile (TEC) üleviimist;
  • ükskõik millises gestatsioonieas patsientidel, kellel puudub sügav MO (BCR-ABL1> 0,01%) või patsientidel, kellel on kõrge MO2 kadumise oht ilma ravita (TTI ravi kestus

Põhihaigus ei ole näidustus operatiivseks sünnituseks.
Pärast sünnitust soovitatakse CTI-ravi jätkata uuesti BMO puudumisel ühe nädala jooksul. Praegu ei soovitata TKI ravis rinnaga toitmist. Kaasasündinud anomaaliaid, mis on seotud ITC võtmisega CML-i meestel sündinud lastel ravi ajal, ei ole kirjeldatud. Seega ei ole CML-ga meestel ITC võtmise ajal rasestumise vastunäidustusi. [25].

Vereülekande tugi.
Vereülekanderavi näidustused määratakse peamiselt kliiniliste ilmingutega iga patsiendi jaoks eraldi, võttes arvesse vanust, kaasuvaid haigusi, kemoteraapia taluvust ja tüsistuste tekkimist ravi varasematel etappidel.
Laboratoorsed näitajad näidustuste määramiseks on teisejärgulised, peamiselt trombotsüütide kontsentraadi profülaktilise vereülekande vajaduse hindamiseks.
Vereülekande näidustused sõltuvad ka ajast pärast keemiaravi kuuri - võtke arvesse eeldatavat langust lähipäevil (lööklaine kriisi faasis).

Erütrotsüütide mass / suspensioon (UD - D):

  • Hemoglobiini taset ei ole vaja tõsta, kui normaalsed varud ja kompensatsioonimehhanismid on kudede hapnikuvajaduse rahuldamiseks piisavad;
  • Erütrotsüüte sisaldava söötme ülekandmisel kroonilises aneemias on ainult üks näidustus - sümptomaatiline aneemia (avaldub tahhükardia, hingelduse, stenokardia, minestuse, de novo depressiooni või ST tõusuga);
  • Hemoglobiinisisaldus alla 30 g / l on punaste vereliblede vereülekande absoluutne näidustus;
  • Kardiovaskulaarsüsteemi ja kopsude dekompenseerimata haiguste puudumisel võivad punaste vereliblede profülaktiliseks vereülekandeks kroonilise aneemia korral olla hemoglobiinisisaldus:
Tabel 15.

Vanus (aastates)Hb päästikutase (g / l)
35-45
25-5040-50
50-7055
> 7060

Trombotsüütide kontsentraat (UD - D):

  • Trombotsüütide arvu vähenemisega vähem kui 10 x 109 / L või hemorraagiliste löövete ilmnemisel nahal (petehhiad, verevalumid) viiakse läbi afereesi trombotsüütide profülaktiline vereülekanne;
  • Afereesi trombotsüütide profülaktiline vereülekanne palavikuga patsientidel, patsientidel, kes kavandavad invasiivset sekkumist, võib läbi viia kõrgemal tasemel - 20 x 109 / l;
  • Petehhiaalse täpp-tüüpi hemorraagilise sündroomi (nina, igemete veritsus, menopaus, metrorraagia, muude piirkondade verejooks) esinemisel viiakse terapeutiliseks otstarbeks vereliistakute vereülekanne.

Värskelt külmutatud plasma (UD - D):
  • Verejooksuga või enne invasiivseid protseduure tehakse FFP vereülekandeid.
Invasiivsete protseduuride kavandamisel peetakse patsiente, kelle INR on ≥2,0 (neurokirurgilise sekkumisega ≥1,5)..

Kirurgiline sekkumine: nakkuslike komplikatsioonide tekkimisel võivad patsiendid läbi viia ka sekkumisi, mille eesmärk on nakkusliku fookuse ärajuhtimine / kõrvaldamine.

Edasine hooldus vt ambulatoorne tase.

Ravi efektiivsuse näitajad: vt ambulatoorne tase.

Haiglaravi

HOSPITALISATSIOONI NÄIDUSTUSED HOSPITALISATSIOONI TÜÜBI NIMETAMISEGA

Näidustused plaaniliseks hospitaliseerimiseks:

Oluline On Olla Teadlik Düstoonia

  • Pulss
    Diabeedi peamised põhjused
    Selles artiklis saate teada:Suhkurtõbi on mitmesuguste tegurite koostoime tulemus. Kõik diabeedi põhjused võib jagada muutumatuks (neid saab ja tuleks mõjutada, mis vähendab haiguse tekkimise tõenäosust või isegi takistab selle algust) ja muutumatuks.

Firmast

Kaasasündinud või omandatud profiilide vaskulaarstruktuuride häired on meditsiinipraktikas äärmiselt tavalised.Statistika kohaselt moodustab veenilaiendid ainult 60% kõigist visiitidest hematoloogi, veresoonkonna ja vereringehaiguste spetsialisti poole..