Hgb mis see on
Krooniline granulomatoosne haigus (CGB) on sündroom, mida iseloomustavad korduvad bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, mis on põhjustatud fagotsüütide bakteritsiidsest aktiivsusest ja oksüdatiivse metabolismi patoloogilistest muutustest fagotsütoosi ajal. Neutrofiilide ja monotsüütide morfoloogia ei muutu, spetsiifiline humoraalne ja rakuline immuunsus jääb normaalseks.
Etioloogia. Mõlemast soost lapsed haigestuvad, neist tüdrukud moodustavad umbes 20%. Enamikul poistel on pärilikkus seotud X-kromosoomiga. Näiteks täheldatakse vahepealseid neutrofiilide talitlushäireid patsientide emadel ja nende lähedastel, kelle perifeerses veres tuvastatakse kahte tüüpi neutrofiile, mis tuvastatakse sini-sinise tetrasooliumiga värvimisega. Naissoost kandjad kannatavad harva raskete infektsioonide all, kuid mõnel kroonilise granulomatoosse haigusega patsiendil täheldati naha lümfotsüütilisi infiltraate, mis on sarnased diskoidse erütematoosluupusega.
Enamikul haigetest tüdrukutest ei ole haiguse geneetiline edasikandumine kindlaks tehtud; eeldatakse siiski, et see päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil. Teisest küljest viitavad hiljutiste kemoluminestsentsmeetodit kasutavate uuringute tulemused fagotsütoosi ajal oksüdatiivse metabolismi mõõtmiseks, et naistel, nagu ka meestel, on haiguse ülekandumine seotud X-kromosoomiga. Tüdrukute kroonilise granulomatoosse haigusega patsientidel tuvastati neutrofiilide kemoluminestsentsi oluline langus (vähem kui 2% kontrollrühma tasemest). Nende patsientide emadel ja nende sugulastel fagotsütoosi ajal on kemoluminestsentsi intensiivsus keskmisel tasemel. Patsientide isade ja tervete vendade puhul on need näitajad alati normi piires..
Dr Mary Lyoni hüpoteesi abil saab selgitada X-kromosoomiga seotud kroonilise granulomatoosse haiguse edasikandumise võimalust naissoost isikutele. Kasutades sini-sinise tetrasooliumi taastamise histokeemilist meetodit või autoradiograafilist meetodit, mis põhineb bakteri jodiseerimise tuvastamisel fagotsütoosi ajal, on kroonilise granulomatoosse haigusega patsientide emadel (nii poistel kui tüdrukutel) võimalik tuvastada kahte erinevat neutrofiilide populatsiooni. Normaalse X-kromosoomi inaktiveerimise rikkumisega võib kaasneda defektsete fagotsüütide suure populatsiooni ilmnemine ja haiguse kliinilised ilmingud naistel.
Mõnel punaseid vereliblesid põdevatel patsientidel puuduvad Kelli süsteemi antigeenid (MacLaud fenotüüp), sellistes olukordades on ülimalt keeruline vereülekande jaoks ühilduvat verd leida; poistel puudub Kelli antigeen leukotsüütides, mis võib viidata Kelli süsteemi antigeenide tihedale seosele membraanifaktoritega, mis aktiveerivad fagotsüütiliste rakkude oksüdatiivset metabolismi.
Meespatsientidel puudub ka neutrofiilsetes leukotsüütides tsütokroom, mis on vajalik elektronide transportimiseks ja hapniku redutseerimiseks superoksiidiks. Naispatsientidel määratakse tsütokroom b, mis kinnitab oksüdatiivse metabolismi anomaaliate iseseisvat olemust fenotüüpiliselt sarnase kroonilise granulomatoosse haigusega patsientidel, st selle heterogeensust.
Patogenees. Kroonilise granulomatoosse haiguse korral toimub bakteriaalne seondumine ja fagotsütoos, kuid fagotsütoosi käigus hõivatud mikroorganisme enam ei hävitata. Bakterite paljunemine on alla surutud, kuid nad säilitavad rakusisese võime ellu jääda, mis toetab nakkusliku protsessi püsimist. Fagotsütoos ei põhjusta hapniku tarbimise suurenemist, heksoosmonofosfaadi raja aktiivsust, kemoluminestsentsi ega reaktiivsete hapnikuradikaalide moodustumist neutrofiilides ja monotsüütides. Kui radikaalid pärinevad vesinikuperoksiidi tootvatest imendunud mikroorganismidest (streptokokid ja pneumokokid) või nendega seotud oksüdaaside toimel, säilitavad neutrofiilid oma tavapärase võime hävitada baktereid.
Niisiis hõlmavad kroonilise granulomatoosse haiguse peamised häired muutusi oksüdatiivse metabolismi protsessis ja oksüdatiivsete reaktiivsete radikaalide tootmist fagotsütoosi ajal. Tavaliselt stimuleeritakse nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD) ja nikotiinamiidadeniini dinukleotiidfosfaadi (NADP) aktiivsust hetkel, kui fagotsüütide plasmamembraani olek muutub osakese kinnitumise tõttu, mis omakorda põhjustab hapniku redutseerimiseks vajalike elektronide ilmnemist koos translatsiooniga see on elektrooniliselt ergastatud olekus, näiteks happelises või vesinikperoksiidi vormis. Patsientidel esinevad NAD ja NADP fagotsüütilistes rakkudes, kuid nende koensüümide aktiivsus fagotsütoosi ajal ei suurene. Sellistes rakkudes puudub või on pärsitud NAD ja NADP aktiivsuse suurendamise käivitusmehhanism.
Kliinilised ilmingud. Esimestel elukuudel kannatavad lapsed sageli raskete infektsioonide all. Nakkus mõjutab kehaosi, mis on pidevalt kontaktis bakteritega. Nina ja suu ümbruses moodustuvad sageli eksematoossed fookused, millega kaasneb mädane adeniit, mis nõuab kirurgilist äravoolu. Peaaegu püsiv märk on hepatosplenomegaalia; väga sageli arenevad stafülokoki mädanikud maksas. Sageli kinnitatakse nii väikeste kui ka pikkade torukujuliste luude osteomüeliit. Gramnegatiivseid mikroorganisme, näiteks Serratia marcescens, leidub sageli luukahjustuste fookustes, aga ka pehmete kudede abstsessides. seetõttu tuleb sobiva antibiootikumi valimiseks kontrollida toitainekeskkonnast eraldatud patogeenide tundlikkust selle suhtes..
Infektsioonid provotseerivad mitmeid grampositiivseid ja gramnegatiivseid baktereid. Gram-positiivsetest on ülekaalus Staphylococcus aureus, gram-negatiivseid esindavad sageli liigid Serratla marcescens ja Klebsiella. Katalaasivabad mikroorganismid, nagu näiteks N. influenzae pneumococcus ja streptococcus, põhjustavad kroonilise granulomatoosse haigusega patsientidel harva raskeid infektsioone, kuna nad tekitavad vesinikperoksiidi, mida võivad hävitada isegi halvemad fagotsüüdid.
Kroonilise granulomatoosse haiguse korral areneb sageli kopsupõletik. Vaatamata sobivale antibiootikumravile püsivad infiltraadid kopsudes mitu nädalat ja rinna röntgenogrammidel tuvastatakse jääkmuutused mitu kuud. Tüüpiliste pneumoniidi põhjustajate hulka kuuluvad Staphylococcus aureus ja gramnegatiivsed bakterid, kuid viimastel aastatel on Aspergillusest saanud äärmiselt raske kopsupõletiku põhjustajad..
Granulomatoossed kahjustused ja obstruktiivsed komplikatsioonid võivad levida ükskõik millisesse elundisse. Sageli esineb antrumi obstruktsioon. Seda patoloogiat tuleks kõigil juhtudel mõelda, kui patsient kaebab püsiva oksendamise üle. Abstsesside või põletikuliste fookuste läheduses biopsia abil saadud kude sisaldab tavaliselt makrofaagide akumulatsioone, mille tsütoplasmas määratakse rasvavaakumid.
Hgb mis see on
Krooniline granulomatoosne haigus - ülevaade:
- Haiguste rühm, kus aktiivse hapniku defektsed vaheproduktid rikuvad mikroorganismide rakusisest hävitamist.
- X-seotud või autosomaalne retsessiivne pärand.
- Nikotiinamiidi-adeniin-dinukleotiid-fosfaat-oksüdaasisüsteemi komponente kodeerivate geenide mutatsioonid.
- Kopsupõletik, lümfadenopaatia, hepatosplenomegaalia ja nahainfektsioonid.
- Granuloomid, kõige sagedamini kopsud ja maks.
a) Epidemioloogia. Krooniline granulomatoosne haigus (CGB) on rühm X-seotud ja autosomaalseid retsessiivseid häireid. 90% patsientidest on mehed, leviku sagedus on üks juhtum 200000–250000 inimese kohta. X-seotud vormi täheldatakse 70% -l patsientidest, sümptomid ilmnevad esimesel eluaastal. Autosomaalse retsessiivse vormiga patsientide (30%) kliiniline pilt kujuneb välja hilisemas eas ja kergemate ilmingutega; 56% -l patsientidest on täheldatud p47 phox defitsiiti, ülejäänud juhtumeid tähistatakse p22 phox ja p67 phox defitsiidiga.
b) patogenees. Kroonilist granulomatoosset haigust (CGB) põhjustab kahjustatud nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi (NADPH) oksüdaas - ensüümikompleks, mis vastutab superoksiidi tekke eest. Normaalse bakteritsiidse toime saavutamiseks pärast fagotsütoosi on vajalik NADPH oksüdaasisüsteem, mis koosneb NADPH-st, tsütokroom b (b) ebatüüpilisest fagotsüüdist558) ja tsütosoolsed valgud. CGD-ga patsientidel ei suuda see membraaniga seotud NADPH oksüdaasisüsteem toota superoksiidi ega muid toksilisi hapniku metaboliite..
Veel hiljuti usuti, et rakusiseste organismide hävitamise eest vastutavad ainult oksüdatiivsed metaboliidid. NADP-H-le avatud uus mikroobide hävitamiseks avatud paradigma soovitab, et oksüdatiivsed molekulid toimivad rakusiseste signaalmolekulidena, aktiveerides primaarse granuleeritud neutrofiilse elastaasi ja katepsiini G-valkude vabanemise fagotsüteeritud vaakumis, mis, nagu selgus, mängib olulist rolli mikroobide hävitamises. See kontseptsioon toetab NADP-H oksüdaasi kahetist rolli, arvestades oksüdatiivsete metaboliitide bakteritsiidset toimet ja selle võimet käivitada muid bakteritsiidseid protsesse. X-seotud pärimise korral on mutatsioon CYBB geenis, mis kodeerib tsütokroom b subpunkti gp91 phox (fagotsüütide oksüdaas)558.
Autosomaalse retsessiivse kroonilise granulomatoosse haigusega (CGB) põdevatel patsientidel esineb tsütosoolse faktori NADP-H oksüdaasi (p47 phox või p67 phox) puudulikkus ja mõnikord p22 phox (tsütokroom b alaühiku) puudus558), mis sisaldab ühenduskohta p47 phoxiga. Arvatakse, et tsütokroom b558 on tsütosoolist membraani plasmale liikuvate tsütosoolsete tegurite membraani kinnituskoht, mis kogub oksüdaasi komponente NADPH oksüdaasi aktiveerimiseks.
Kroonilise C-hepatiidi korral nakkusi põhjustavate ja tavaliselt katalaas-positiivsete mikroorganismide rakusisene hävitamine on vajalik. Põhja-Ameerikas ja Euroopas on enamiku CGD nakkuste eest vastutavad viis organismi: (1) Staphylococcus aureus, (2) Serratia marcescens, 3) Burkholderia cepacia, (4) Nocardia sp. ja (5) Aspergillus sp. Arvatakse, et intensiivne humoraalne ja granulomatoosne vastus kroonilise granulomatoosse haiguse korral on tugev, kuid ebaefektiivne immuunsussüsteemi vastus.
c) Kliinik ja sümptomid. Püoderma koos kombineeritud piirkondliku lümfadenopaatia ja dermatiidiga, eriti ninasõõrmete ja kõrvade ümbruses, ilmneb tavaliselt rinnanäärmetes ja mõnikord vastsündinu vanuses patsientidel. Stafülokoki abstsessid tuvastatakse 40% -l patsientidest, eriti perianaalses piirkonnas. Lümfisõlmede äravoolu või minimaalse nahatraumaga piirkondades võivad tekkida mädased põletikulised reaktsioonid, need paranevad aeglaselt armide moodustumisega. CGD-ga patsientidel tekivad sageli kroonilised põletikulised granuloomid, kõige sagedamini kopsudes ja maksas. Naha granuloomid on sõlmelised ja sageli nekrootilised. Granuloomid võivad blokeerida elutähtsaid struktuure, eriti seedetrakt ja Urogenitaaltrakt.
Paljudel patsientidel on kirjeldatud suuõõne haavandeid, mis meenutavad aftoosset stomatiiti, kroonilist gingiviiti, perioraalseid haavandeid, peanaha follikuliiti ja seborroilist dermatiiti. X-seotud CGD naistel kandjatel ei ole suurenenud infektsioonide tekke riski, kuid neil võivad olla diskoidsele või süsteemsele erütematoossele luupusele iseloomulikud nahaelemendid, Jessneri naha lümfotsüütiline infiltratsioon, samuti aftoosne stomatiit, ganarulomatoosne keiliit, valgustundlikkus ja / või Raynaud 'nähtus..
Kõige tavalisemad ekstradermaalsed ilmingud on lümfisõlmede, kopsude, maksa, põrna ja seedetrakti kahjustused. Purulentne lümfadeniit koos mädaniku ja fistuliga mõjutab tavaliselt emakakaela lümfisõlmi. Kopsupõletik esineb peaaegu kõigil haigetel lastel ja see võib põhjustada abstsesside, kavitatsiooni ja empüema moodustumist. 80–90% -l patsientidest on teatatud hepatosplenomegaaliast; enam kui 30% -l patsientidest tekivad maksa abstsessid, samas kui stafülokoki-maksa abstsessid on kroonilise neeruhaiguse patognonoomiline sümptom.
Bakteriaalsete ja Nocardia sp. haigus kulgeb reeglina raskete sümptomitega, sageli täheldatakse leukotsütoosi, aneemiat ja erütrotsüütide settereaktsiooni (ESR) suurenemist. Seevastu palaviku puudumine, normaalne ESR ja väikesed kliinilised ilmingud on Aspergillus sp. Seega ei välista tavalised laborikatsete tulemused nakkuse esinemist kroonilise granulomatoosse haigusega patsiendil. Patsientidel ilmneb sageli ESR tõus, hüpergammaglobulineemia, leukotsütoos ja kerge aneemia; immuunfunktsioonid ei ole tavaliselt halvenenud.
Kroonilise granulomatoosse haiguse diagnoosimine põhineb superoksiidi tootmise uuringutel. Praegu eelistatakse X-seotud ja autosomaalsete retsessiivsete vormide erinevuste analüüsimist; veel üks kvantitatiivne meetod oksüdatiivse purske mõõtmiseks on ferritokroom C redutseerimise analüüs.CCC skriiningtest on nitro-sinise tetrasoliini (HCT) redutseerimise analüüs, milles kollane HCT muundub normaalse oksüdatiivse ainevahetusega sadestamisel lahustuvaks oksüdeerunud vormiks (siniseks formazaaniks). Samuti saab läbi viia kvantitatiivseid HCT teste ja kemoluminestsentsuuringuid. Immunoblotanalüüs kinnitab 91 phox glükoproteiini komponendi (gp91 phox) puudumist; kuna tsütokroom b ühe komponendi defitsiit558 viib selle teise puudumiseni; kui see komponent tuvastatakse immunoblotanalüüsi kohaselt, on vajalik gp91 phox või p22 phox geeni järjestamine.
Immunoblotanalüüsi, mis näitas p47 phox või p67 phox puudumist, võib pidada diagnostiliseks testiks..
Naha granuloomide biopsias tuvastatakse histiotsüütilised infiltraadid, võõrkehadega seotud hiiglaslikud rakud ja nekroosiga neutrofiilide kuhjumine. Ehkki CGD ja kandjatega luupusetaoliste nahakahjustuste histoloogilised tunnused võivad sarnaneda luupusega patsientide omadega, on patoloogiliste nahaelementide immunofluorestsentsuuringud tavaliselt negatiivsed.
c) Prognoos, kulg ja ravi. X-seotud hCG, p22 phox hCG ja p67 phox hCB patsientide kliiniline kulg on tavaliselt raskem, võrreldes p47 phox hCG patsientidega. X-seotud CGD diagnoosimise keskmine vanus on 3 aastat ja autosomaalselt retsessiivne vorm 8 aastat. Enam kui 90% -l phox CGB mittep47-ga patsientidest ilmnes superoksiidi tootmise määramatu tase. Mõnedel patsientidel arenevad rasked infektsioonid imikueas, teistel aga CGD-le tüüpiline äkiline raske infektsioon hilisemas lapsepõlves..
Lokaliseeritud põletiku väikeste fookustega ei pruugi kaasneda palavikku ning neid on mõnikord raske tuvastada ilma kopsude, maksa ja luude põhjaliku uurimiseta, kasutades röntgenmeetodeid, skaneeringuid või ultraheli. Nakkuse põhjustaja tuvastamiseks tuleks esitada kultuuride proovid; piisavate koeproovide saamiseks võib olla vajalik invasiivne protseduur. Nakkuse tunnustega patsiendid peaksid saama empiirilist ravi paljude parenteraalsete antibiootikumidega, mis toimivad S. aureuse ja gramnegatiivsete organismide suhtes. Intravenoosne manustamine peaks kesta vähemalt 10-14 päeva, millele järgneb suukaudse antibiootikumiravi kuur mitu nädalat. Sügavamate nakkuslike protsesside korral võib osutuda vajalikuks kirurgiline sekkumine (drenaaž, puhastus).
Trimetoprim-sulfametoksasoolravi vähendab bakteriaalsete infektsioonide esinemissagedust, suurendamata seenhaiguste esinemissagedust. Itrakonasool on tõhus ravim seeninfektsioonide ennetamiseks. On tõestatud, et IFN-γ profülaktiline manustamine vähendab infektsioonide sagedust ja raskusastet, suurendamata nii X-seotud kui ka autosomaalselt retsessiivse CGD korral krooniliste põletikuliste komplikatsioonide esinemissagedust. IFN-γ kasutamisega ei kaasne olulisi muutusi H ADPH oksüdaasi aktiivsuses; selle kliiniline efektiivsus on seotud suurenenud fagotsüütide funktsiooni ja rakkude hävimisega, kasutades mitteoksüdatiivseid mehhanisme.
Kiiresti progresseeruvate eluohtlike infektsioonide korral kasutati leukotsüütide ülekandeid. Hiljutine uuring näitas pärast tüvirakkude siirdamist 90% -list ellujäämismäära ja seetõttu tuleks seda protseduuri teha patsientidele, kellel on valitud doonorid (sugulased või mitte), samuti neile, kellel on rasked, eluohtlikud nakkusprotsessid, mis ei allu teistele liikidele pädev ravi. Siseorganite obstruktiivsete granuloomidega olid süsteemsed glükokortikoidid efektiivsed. Sünnieelne diagnoosimine viidi läbi NBT slaiditesti abil ja see võib nüüd põhineda ka molekulaarsel analüüsil..
Antibakteriaalsete ravimite ja IFN-y profülaktiline manustamine vähendas suremust CGB-st autosomaalse CGB-ni umbes 2% -ni patsiendiaastas ja X-seotud CGB-i suremuseni 5% -ni. Kõige levinumad suremuse põhjused on Aspergilluse või B. cepacia põhjustatud kopsupõletik ja / või sepsis..
Toimetaja: Iskander Milewski. Avaldamise kuupäev: 12/26/2018
Krooniline granulomatoosne haigus
OMIM 306400
Meie professionaalne meeskond vastab teie küsimustele.
Krooniline granulomatoosne haigus (CGB) on pärilik haigus, mille esinemissagedus on 1: 250 000, mille puhul fagotsüütide antimikroobne toime väheneb. Esimesed sümptomid ilmnevad 2/3 kroonilise C-hepatiidiga patsientidest esimesel eluaastal infektsioonide (lümfadeniit, kopsupõletik, pararektaalsed abstsessid, osteomüeliit, septitseemia) vormis, millega kaasnevad palavik, leukotsütoos ja ESR-i suurenemine. Sageli on dermatiiti (mõnikord sünnist) ja seedetrakti tüsistusi. Kirjeldatakse hilisemaid haiguse kliiniliste ilmingute ilmnemise juhtumeid (isegi 17-20-aastaselt). Mõne kroonilise hepatiidiga patsiendi kroonilise põletiku taustal ilmnevad nahal, limaskestadel ja parenhüümsetes organites hajusad granuloomid. Haiguse kliiniline esitus ja raskusaste on väga erinev..
CYBB geeni mutatsioone leidub 60–70% -l kroonilise C-hepatiidiga patsientidest, mis põhjustab selle haiguse kõige tavalisema X-seotud vormi väljakujunemist.
X-seotud kroonilise granulomatoosse haiguse diagnoosimise kinnitamiseks vajalik kõige täpsem diagnostiline meetod on CYBB geeni mutatsioonide otsimine. DNA-analüüs võimaldab tuvastada ka kroonilise neeruhaiguse kandumist patsiendi sugulastel ja viia sünnieelne diagnostika koormatud peredesse.
Konkreetse haiguse sünnieelse (sünnieelse) DNA diagnostika läbiviimisel on mõistlik diagnoosida olemasolevat lootematerjali sagedane aneuploidsus (Downi sündroom, Edwards, Shereshevsky-Turner jt), punkt 54.1. Selle uuringu olulisus tuleneb aneuploidsuse suurest üldisest sagedusest - umbes 1 300 vastsündinust ja lootematerjali uuesti proovide võtmise vajaduse puudumisest.
Hgb mis see on
Kroonilise granulomatoosse haiguse korral säilitavad neutrofiilid ja monotsüüdid võime absorbeerida katalaasi-positiivseid mikroorganisme, kuid hapniku metaboliitide puuduse tõttu ei hävita nad neid. See haigus on haruldane (4-5: 1 000 000) ja on päritud retsessiivselt. Põhjus on NADPH oksüdaasi komponente kodeerivate geenide mutatsioon (üks X-kromosoomis ja kolm autosomaalset geeni).
Kroonilise granulomatoosse haiguse geneetika ja patogenees. NADPh oksüdaasi aktiveerimine neutrofiilides nõuab üksikute ensüümi alaühikute kokkupanekut rakumembraanis. Algselt toimub katioonse tsütoplasmaatilise valgu p47phox fosforüülimine (fagotsüütide oksüdaasi valk molekulmassiga 47 kDa). Fosforüülitud p47phox koos kahe teise tsütoplasmaatilise oksüdaasi komponendiga - p67phox ja madala molekulmassiga guanosiintrifosfataasiga (Rac-2) - siirdub rakumembraani, kus kõik need valgud interakteeruvad transmembraanse flavotsütokroom b558 tsütoplasmaatiliste domeenidega, moodustades aktiivse.
Flavotsütokroom on heterodimeer, mis koosneb kahest peptiidist - p22phox ja gp91phox, milles on palju süsivesikute jääke. Praeguse mudeli kohaselt sisaldavad flavoproteiini N-terminaalse osa kolm transmembraanset domeeni histidiinijääke, mis määravad heemi seondumise. P22phox peptiid stabiliseerib gp91phox. P40phoxi roll oksüdaasi aktiveerimisel jääb ebaselgeks. Gp91phox-peptiidi on vaja NADP, flavini ja heemi siduvate domeenide elektronide transportimiseks. P22phox-peptiid mitte ainult ei stabiliseeri gp91phox-i, vaid sisaldab ka ensüümi tsütoplasmaatiliste subühikute sidumissaite. Tundub, et tsütoplasma p47phox, p67phox ja Rac-2 mängivad regulatoorset rolli, aktiveerides tsütokroom b558.
Ligikaudu 2/3 kroonilise granulomatoosse haigusega patsientidest on mehed, kes pärivad gp91phoxi kodeeriva X-kromosoomi geeni mutatsioone, ja 1/3 patsientidest, kes autosoomiliselt retsessiivselt pärivad p47phoxit kodeeriva geeni mutatsiooni (kromosoom 7). Ligikaudu 5% autosomaalse retsessiivse seisundiga patsientidest pärivad geenide p67phox (1. kromosoom) ja p22phox (16. kromosoom) defekte.
Neutrofiilide normaalne fagotsüütiline funktsioon eeldab NADPh oksüdaasi aktiveerimist. Elektronid kantakse NADP-H-st flaviinidesse, seejärel tsütokroom b558 hemeproteeside rühma ja lõpuks molekulaarsesse hapnikusse, mille tulemuseks on O2-. Selle süsteemi ebaefektiivse toimimisega O2- ei moodustu.
Kroonilise granulomatoosse haiguse neutrofiilide oksüdatiivse metabolismi häired loovad tingimused mikroobide ellujäämiseks. Fagotsüütide vaakumis olev keskkond jääb happeliseks ja baktereid ei lagundata. Hematoksüliin-eosiiniga patsientide makrofaagide värvimine paljastab kuldse pigmendi, mis peegeldab imendunud materjali kogunemist rakkudesse, mis on difuusne granulomatoos, mis andis sellele patoloogiale nime.
Kroonilise granulomatoosse haiguse kliinilised ilmingud
Kroonilist granulomatoosset haigust tuleb kahtlustada kõigil korduva või ebahariliku lümfadeniidi, maksa mädanike, hulgikaudse osteomüeliidi, sagedase perekonna anamneesi või katalaas-positiivsete mikroobide (nt S. aureus) põhjustatud nakkusega patsientidel..
Kroonilise granulomatoosse haiguse kliinilised nähud ja sümptomid võivad ilmneda nii imikueas kui ka varases täiskasvanueas. Nakkushaiguste esinemissagedus ja raskusaste on äärmiselt erinev. Haigusetekitajaks on tavaliselt S. aureus, ehkki nakatumine teiste katalaas-positiivsete mikroorganismidega on võimalik. Tavaliste patogeenide hulka kuuluvad Serratia marcescens, Burkhoderia cepacia, Aspergillus, Candida albicans ja Salmonella. Tavaliselt esinevad kopsupõletik, lümfadeniit ja nahakahjustused..
Krooniliste infektsioonide tüsistused hõlmavad aneemiat, lümfadenopaatiat, hepatosplenomegaalia, kroonilist suppuratiivset dermatiiti, piiravaid häireid, gingiviiti, hüdronefroosi ja püloorset stenoosi. Kroonilise granulomatoosse haiguse võimalikkusele viitavad ka paraproktiit ja korduvad nahainfektsioonid, sealhulgas follikuliit, granuloomid ja diskoidne erütematoosluupus. Granuloomid ja põletikulised protsessid, kui need põhjustavad püloorset stenoosi, kusiti või pärasoole fistuli ahenemist, mis sarnanevad Crohni tõvega, vajavad diagnoosi viivitamatut kinnitamist.
Krooniline granulomatoosne haigus - krooniline granulomatoosne haigus
| Krooniline granulomatoosne haigus | |
|---|---|
| superoksiid | |
| Eriala | hematoloogia |
Krooniline granulomatoosne haigus (QHD) (tuntud ka kui Good-Bridges'i sündroom, krooniline granulomatoosne häire ja Quie sündroom) on pärilike haiguste heterogeenne rühm, mille korral teatud immuunsussüsteemi rakkudel on raskusi reaktiivsete hapnikuühendite moodustamisega (mis kõige tähtsam - superoksiidradikaal alates - defektsete fagotsüütide jaoks kasutatakse NADPH - oksüdaasi), et tappa patogeensed mikroorganismid. See viib granuloomide moodustumiseni paljudes elundites. CGD mõjutab Ameerika Ühendriikides umbes 1 200 000 inimest, igal aastal diagnoositakse umbes 20 uut juhtu.
Esmakordselt avastati see seisund 1950. aastal 4-st Minnesota-poisi seeriast ja 1957. aastal nimetati seda nende haigust kirjeldavas väljaandes „fataalseks lapsepõlve granulomatosuseks“. Peamine rakuline mehhanism, mis põhjustab kroonilist granulomatoosset haigust, avastati 1967. aastal ja selle aja uuringud on veelgi selgitanud selle haiguse aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme. Bernard Babior on andnud olulise panuse valgete vereliblede, mis on haiguse põhjus, defekte siduva superoksiidi tootmiseks. 1986. aastal oli CGD X-kromosoomi vorm esimene haigus, mille peamise geneetilise mutatsiooni tuvastamiseks kasutati positsioonilist kloonimist..
sisu
sümptomid
Klassikaliselt kannatavad kroonilise granulomatoosse haigusega patsiendid perioodiliste nakkushoogude tõttu, kuna immuunsussüsteem suudab haigustekitajaid tõrjuda. Korduvad nakkused on spetsiifilised ja vähenevad vastavalt esinemissagedusele:
Enamikul ajuhalvatusega inimestest diagnoositakse lapseeas, tavaliselt enne 5. eluaastat. Varajane diagnoosimine on oluline, kuna neid inimesi saab enne nende tekkimist panna infektsioonide ennetamiseks antibiootikumidele. Kroonilise C-hepatiidiga patsientide väikesed rühmad võivad sõltuda ka Macleodi sündroomist, kuna kaks geeni asuvad samas X-kromosoomis.
Ebatüüpilised infektsioonid
CHDOM-ga inimesed on mõnikord nakatunud mikroorganismidega, mis normaalse immuunsussüsteemiga inimestel tavaliselt haigusi ei põhjusta. Ajuhalvatusega patsientidel haigusi põhjustavate levinumate organismide hulka kuuluvad:
Tserebraalparalüüsi põdevad patsiendid on tavaliselt võimelised vastu pidama katalaasnegatiivsete bakterite nakatumisele, kuid on vastuvõtlikud katalaas-positiivsetele bakteritele. Katalaas on ensüüm, mis katalüüsib paljudes organismides vesinikperoksiidi lagunemist. Katalaasi (katalaasnegatiivsete) mikroorganismide põhjustatud nakkuste korral saab CHDOM-ga peremeesorganism edukalt kehast vesinikperoksiidi “laenata” ja kasutada seda infektsiooni vastu võitlemiseks. Katalaasi (katalaas-positiivseid) sisaldavate organismide nakkuste korral on see laenamise mehhanism ebaõnnestunud, kuna katalaasi ensüüm hävitab kõigepealt vesinikperoksiidi, mida keha laenab. Seetõttu ei saa tserebraalparalüüsiga patsiendil vesinikperoksiidi hapnikuradikaalide jaoks nakkuse vastu võitlemiseks kasutada, mille tagajärjel on patsiendil oht nakatuda katalaas-positiivsete bakteritega.
geneetika
Enamikul juhtudest edastatakse hCGB mutatsioonina X-kromosoomis ja seetõttu nimetatakse seda “X-kromosoomi tunnuseks”. X-kromosoomis mõjutatud geen koodi gp91 jaoks on P91-PHOX valk (p on valgu mass kDa ja g on glükoproteiin). QGD saab üle kanda ka autosomaalsetele retsessiivsetele režiimidele (CYBA ja NCF1 kaudu) ja see mõjutab teisi PHOX valke. Mõlemat tüüpi CGD-d põhjustav mutatsioonitüüp on mitmekesine ja see võib olla kaadrivahetuse kustutamine, jama ja mõttetu.
Superoksiidi sünteesiks vajaliku kofaktori NADPH madal tase võib põhjustada CGD. Seda on täheldatud naistel, kes on homosügootsed geneetilise defekti tõttu, mis põhjustab glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) defitsiiti, mida iseloomustab NADPH langus.
Mõned selle haiguse tüved on pärilikud ja seda ainult meeste seas. Naistel on küll võimalus selle haiguse kandjaks ning mõnel juhul oleks poisi puhul 50% -line tõenäosus haiguse esinemiseks poisi järglastel.
patofüsioloogia
Fagotsüüdid (st neutrofiilid ja makrofaagid) vajavad reaktiivsete hapnikuühendite tootmiseks ensüümi, et tappa pärast neelamist baktereid (fagotsütoos), mida nimetatakse hingamisteede plahvatusteks. Seda ensüümi nimetatakse "fagotsüütiliseks NADPH oksüdaasiks" (PHOX). See ensüüm oksüdeerib NADPH ja redutseerib molekulaarset hapnikku, tekitades superoksiidi anioone ja reaktiivseid hapniku liike. Seejärel ebaproportsionaalselt superoksiid superoksiidi dismutaasi peroksiidiks ja molekulaarseks hapnikuks. Lõpuks kasutavad müeloperoksidaasid peroksiidi klooriioonide oksüdeerimiseks hüpokloritiks (pleegitaja toimeaine), mis on bakteritele toksiline. Seega on NADPH oksüdaas kriitiline aktiivsete hapnikuliikide bakterite fagotsüütilise hävitamise jaoks.
(Fagotsüüdid kasutavad bakterite tapmiseks veel kahte mehhanismi: lämmastikoksiid ja proteaasid, kuid ainuüksi POC-vahendatud tapmise kaotamisest piisab kroonilise granulomatoosse haiguse tekitamiseks.)
Fagotsütaarse NADPH oksüdaasi (PHOX) neljast põhiosast koosnevad defektid võivad kõik põhjustada erineva raskusastmega CGD, sõltuvalt puudusest. PHOX ensüümikompleksis on teada üle 410 võimaliku defekti, mis võib viia kroonilise granulomatoosse haiguseni.
diagnostika
Lämmastiku-sinist-tetrasooliumitesti (HCT) näited on algsed ja kõige laialdasemalt tuntud HCB testid. QGD-s on negatiivne, mis tähendab, et see ei muutu siniseks. Mida suurem on sinine skoor, seda parem on rakk reaktiivsete hapnikuühendite tootmisel. See test sõltub NBT otsesest redutseerimisest lahustumatuks siniseks formazaani ühendiks, kasutades NADPH oksüdaasi; NADPH oksüdeeritakse samas reaktsioonis. Seda testi on lihtne teostada ja see annab kiireid tulemusi, kuid ainult sellest, kas PHOX ensüümidega on probleeme või mitte, mitte sellest, kui palju nad kannatavad..
Sarnases testis kasutatakse dihüdrorodamiini (DHR), milles täisvere värviti DHR-ga, inkubeeriti ja stimuleeriti normaalse funktsioneerimisega rakkudes superoksiidi radikaalide tootmiseks, mis oksüdeerivad DHR-d rodamiiniks. Täiustatud test, mida nimetatakse tsütokroom C redutseerimise testiks, annab arstidele teada, kui palju superoksiidfagotsüüte patsiendi soovid tekitavad. Kui CGD diagnoos on kindlaks tehtud, saab geneetilise analüüsi abil kindlaks teha, millised mutatsioonid on peamine põhjus..
klassifikatsioon
CGB on geneetiliselt heterogeense immuunpuudulikkuste rühma nimi. Põhiline puudus on fagotsüütiliste rakkude suutmatus tappa mikroorganisme, millesse nad on sattunud, vabasid radikaale ja muid toksilisi väikeseid molekule tootvate ensüümide süsteemi defektide tõttu. Neid on mitut tüüpi, sealhulgas:
- X-kromosoomi krooniline granulomatoosne haigus (QGD)
- autosomaalne retsessiivne tsütokroom b-negatiivne QGD
- autosomaalne retsessiivne tsütokroom b-positiivne I tüüpi QGD.
- autosoomne retsessiivne tsütokroom b-positiivne II tüüp, QGD
- ebatüüpiline granulomatoosne haigus
ravi
HCG juhtimisel on kaks eesmärki: 1) diagnoosida varases staadiumis haigusi, et võimaldada antibiootikumi profülaktikat infektsiooni tekkimise vältimiseks, ja 2) õpetada patsienti tema seisundist, et nakkuse tekkimisel saaks kasutada kirurgilist ravi. edasi minema.
Antibiootikumid
Bakteriaalsete infektsioonide ennetamiseks määravad arstid sageli antibiootikumi trimetoprim-sulfametoksasool. Selle ravimi eeliseks on ka seedetrakti normaalsete bakterite säästmine. Seennakkusi välditakse tavaliselt itrakonasooliga, kuigi sama tüüpi uuem ravim, mida nimetatakse vorikonasooliks, võib olla tõhusam. Selle ravimi kasutamist sel eesmärgil uuritakse endiselt..
Immuunmodulatsioon
Interferoon gamma-1b interferoonina (Actimmune) on toidu- ja ravimiameti poolt heaks kiidetud nakkuste ennetamiseks CGD-s. On tõestatud, et CGD-ga patsientide nakkuste vähendamine 70% ja nende raskusastme vähendamine. Ehkki täpne mehhanism pole siiani päris täpselt aru saanud, on sellel võime anda CGD-ga patsiendile suurem immuunsusfunktsioon ja seetõttu ka suurem võime infektsioonidega võidelda. See ravi on olnud CGD standardne ravi juba mitu aastat..
vereloome tüvirakkude siirdamine (HSC)
Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine sobivalt doonorilt on terapeutiline, ehkki mitte ilma märkimisväärse riskita.
Prognoos
Praegu puuduvad uuringud, mis täpsustaksid hCBA pikaajalist tulemust tänapäevase raviga. Ilma ravita surevad lapsed esimesel elukümnendil sageli. X-kromosoomi raskusastme suurenemine viib CGD vähenemiseni patsiendi elulemuses, kuna 20% -l patsientidest sureb X-kromosoom QHD-st põhjustatud põhjustel, mis on seotud 10-aastase vanusega, samas kui 20% autosoomsete retsessiivsete patsientidest sureb enne 35-aastaseks saamist..
CGD-ga patsientide hooldusele spetsialiseerunud keskuste hiljutised kogemused näitavad, et suremus on nüüd langenud vastavalt alla 3% ja 1%. CGD-d nimetati algselt „fataalseks granulomatoosseks lapsehaiguseks”, kuna patsiendid jäid pärast esimest kümnendit harva ellu enne profülaktiliste antimikroobsete ainete tavapärast kasutamist. Praegu on patsient keskmiselt vähemalt 40-aastane.
epidemioloogia
CGD mõjutab Ameerika Ühendriikides umbes 1 200 000 inimest, igal aastal diagnoositakse umbes 20 uut juhtu.
Krooniline granulomatoosne haigus mõjutab kõiki rasside inimesi, kuid väljaspool USA-d on piiratud levimuse kohta teavet. Ühes Rootsis läbiviidud uuringus esines esinemissagedust ühel 220 000 inimesest, samas kui Euroopas läbi viidud uuringute suurem ülevaade näitas madalamat esinemissagedust: 1 inimene 250 000 inimesest.
lugu
Seda seisundit kirjeldas esmakordselt 1954. aastal Janeway, kes teatas viiest laste haigusjuhtumist. Aastal 1957 kirjeldati seda veel kui „saatuslikku lapsepõlve granulomatoosi”. Peamine rakuline mehhanism, mis põhjustab kroonilist granulomatoosset haigust, avastati 1967. aastal ja selle aja uuringud on veelgi selgitanud selle haiguse aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme. Antibiootikumide kasutamine profülaktikaks, drenaažilise abstsessi abstsessideks ja vaktsineerimisteks jättis termini “surmaga lõppenud” haiguse nimest välja, kuna lapsed jäid ellu täiskasvanueas.
Uuring
Geeniteraapiat uuritakse praegu kroonilise granulomatoosse haiguse võimaliku ravina. QGD sobib hästi geeniteraapiaks, kuna selle põhjustab mutatsioon ühes geenis, mis mõjutab ainult ühte keha süsteemi (vereloome süsteem). Viirusi kasutati normaalse gp91 geeni kohaletoimetamiseks rotile, kellel oli selle geeni mutatsioon, ja seejärel suutsid nende rottide fagotsüüdid toota hapnikuradikaale.
2006. aastal läbis geeniteraapia kaks CGH X-kromosoomiga patsienti ja luuüdi siirdamisel tüvirakkude vererakkude eelkäija. Mõlemad patsiendid ekstraheerivad oma CGD-st, puhastades juba olemasolevaid nakkusi ja oma neutrofiilides suurenenud oksüdaasi aktiivsust. Selle ravi pikaajalised komplikatsioonid ja efektiivsus polnud aga teada..
2012. aastal raviti 16-aastast CGD-ga poissi Londoni Great Ormond Street'i haiglas eksperimentaalse geeniteraapia abil, mis tühistas CGD ajutiselt ja võimaldas tal üle saada eluohtlikest kopsuhaigustest.
Krooniline granulomatoosne haigus: kirjanduse ülevaade ja kroonilise granulomatoosse haiguse juhtude kirjeldus Tšeljabinski piirkonna lastel Eriala "Kliiniline meditsiin" teadusartikli tekst
Kliinilise meditsiini teadusartikli kokkuvõte, teadustöö autor - Serebryakova E.N., Volosnikov D.K., Pishchalnikov A.Yu., Shilova T.V..
Krooniline granulomatoosne haigus (CGB) on pärilik haigus, mis kuulub primaarsete immuunpuudulikkuste rühma, mida iseloomustab leukotsüütide võime sünteesida reageerivaid hapnikuliike ja viia lõpule fagotsütoos, mis avaldub korduvate bakteriaalsete ja seennakkustena. Viimastel aastatel on maailmas suurenenud CGD-ga patsientide eeldatav eluiga, CGD-ga patsientide raviks kasutatakse hematopoeetilist tüvirakkude siirdamist haiguse varases staadiumis, uuritakse geeniteraapia tõhusust ja ohutust. Artiklis on esitatud ajakohased andmed kroonilise B-hepatiidi kohta, mis kirjeldab Tšeljabinski piirkonna laste kroonilise neeruhaiguse juhtumeid.
Sarnased teemad kliinilises meditsiinis, teadusliku töö autorid on Serebryakova E.N., Volosnikov D.K., Pishchalnikov A.Yu., Shilova T.V..
Krooniline granulomatoosne haigus: Tšeljabinski piirkonna laste kirjanduse ülevaade ja kroonilise granulomatoosse haiguse juhtumite kirjeldus
Krooniline granulomatoosne haigus (CGD) on pärilik haigus, mis kuulub primaarsete immuunpuudulikkuste rühma ja mida iseloomustab leukotsüütide võime halvendada hapniku aktiivseid vorme sünteesimine ja täielik fagotsütoos, mis avaldub korduvate bakteriaalsete ja seeninfektsioonidena. Viimastel aastatel on suurenenud CGD-ga patsientide eeldatav eluiga, hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist varajastes staadiumides pärast haiguse algust kasutatakse CGD-ga patsientidel terapeutilise meetmena, geeniteraapia efektiivsust ja ohutust uuritakse. Artiklis on esitatud praegused andmed CGD kohta ja CGD juhtude kirjeldus Tšeljabinski piirkonna lastel.
Teadustöö tekst teemal "Krooniline granulomatoosne haigus: kirjanduse ülevaade ja kroonilise granulomatoosse haiguse juhtumite kirjeldus Tšeljabinski piirkonna lastel"
Kas te ei leia seda, mida vajate? Proovige kirjanduse valiku teenust.
Krooniline granulomatoosne haigus: Tšeljabinski piirkonna laste kroonilise granulomatoosse haiguse juhtude kirjanduse ülevaade ja kirjeldus
E.N.Serebryakova, D. K. Volosnikov, A.Y. Pishchalnikov, T. V. Shilova Lõuna-Uurali Riiklik Meditsiiniülikool, Tšeljabinsk
Krooniline granulomatoosne haigus (CGB) on pärilik haigus, mis kuulub primaarsete immuunpuudulikkuste rühma, mida iseloomustab leukotsüütide võime sünteesida reageerivaid hapnikuliike ja viia lõpule fagotsütoos, mis avaldub korduvate bakteriaalsete ja seennakkustena. Viimastel aastatel on maailmas suurenenud CGD-ga patsientide eeldatav eluiga, CGD-ga patsientide raviks kasutatakse hematopoeetilist tüvirakkude siirdamist haiguse varases staadiumis, uuritakse geeniteraapia tõhusust ja ohutust. Artiklis on esitatud ajakohased andmed kroonilise B-hepatiidi kohta, mis kirjeldab Tšeljabinski piirkonna laste kroonilise neeruhaiguse juhtumeid.
Märksõnad: krooniline granulomatoosne haigus, lapsed, diagnoosimine, ravi.
Krooniline granulomatoosne haigus: Tšeljabinski laste kirjanduse ülevaade ja kroonilise granulomatoosse haiguse juhtumite kirjeldus
E. N. Serebryakova, D. K. Volosnikov, A. J. Pischalnikov, T. V. Šilova Lõuna-Uurali Riiklik Meditsiiniülikool,
Krooniline granulomatoosne haigus (CGD) on pärilik haigus, mis kuulub primaarsete immuunpuudulikkuste rühma ja mida iseloomustab leukotsüütide võime halvendada hapniku aktiivseid vorme sünteesimine ja täielik fagotsütoos, mis avaldub korduvate bakteriaalsete ja seeninfektsioonidena. Viimastel aastatel on CGD-ga patsientide eluiga pikenenud, vereloome tüvirakkude siirdamine on varajastes staadiumides pärast dis-
CGD-ga patsientidel kasutatakse ravimeetmena lihtsust, uuritakse geeniteraapia tõhusust ja ohutust. Artiklis on esitatud praegused andmed CGD kohta ja CGD juhtude kirjeldus Tšeljabinski piirkonna lastel.
Märksõnad: krooniline granulomatoosne haigus, lapsed, diagnostika, ravi.
Krooniline granulomatoosne haigus (CGB) on pärilik haigus, mis kuulub primaarsete immuunpuudulikkuste rühma, mida iseloomustab leukotsüütide võime sünteesida reageerivaid hapnikuliike ja viia lõpule fagotsütoos, mis avaldub korduvate bakteriaalsete ja seennakkustena. Krooniliste südamehaiguste levimus maailmas on eri allikate kohaselt 1: 200 000-1: 500 000 inimest elanikkonnast. Viimasel kümnendil on täheldatud kroonilise neeruhaigusega patsientide eluea pikenemist. CGD-ga patsientide seas on päriliku X-kromosoomi tüüpi pärilikkuse tõttu ülekaalus poisid, [1].
Leukotsüütide võimetus sünteesida reaktiivseid hapniku liike ilmneb NADPH oksüdaasi häiritud sünteesi tagajärjel. NADPH oksüdaas (nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaatoksüdaas, NADPH oksüdaas, NOX) on mitmekomponentne ensüümikompleks, eristatakse mitut tüüpi NADPH oksüdaasi, eriti leukotsüütides sünteesitud 2. tüüpi NADPH oksüdaasi koosneb kahest membraani alaühikust gp91phox (a-subühik, SUVV geeni saadus, mis asub X-kromosoomi lühikesel haardel) ja p22p ^ x (p-subühikust, SUVV geeni produkt, mis asub 16. kromosoomis), kolmest tsütosoolsest komponendist p40phox (geeni NCF4 produkt, mis asub 22. kromosoomis), p47p ^ x (geeni saadus NCF1 lokaliseeritud 7. kromosoomis), p67p ^ x (geeni NCF2 produkt lokaliseerub 1. kromosoomis) ja madala molekulmassiga G-valk Iac1, sünteesitud monotsüütides, ja Iac2, sünteesitud granulotsüütides. Gp91phox ja p22p ^ x alaühikud moodustavad tsütokroom L558, mis fagotsüütide aktiveerimise hetkel seostub tsütosoolsete komponentidega p47phox, p67phox, p40phox, Iac1 / Iac2 valkudega ja viib läbi elektronide ülekande NADP (nikotiinamiid-Nucleot-adenine) rakumembraani küljel on keskkonnas hapnikust moodustunud superoksiidradikaali raku välisküljel. Superoksiidi radikaal disproporteerub superoksiidi dismutaasi osalusel vesinikperoksiidiks; vesinikperoksiidist ja kloori anioonist müeloperoksüdaasi osalusel moodustub hüpoklorit, mis tagab mikroorganismide surma. CGS-i korral ei kaota neutrofiilid oma võimet kemotaksise ja fagotsütoosi tekkeks. Katalaasnegatiivsed bakterid, sealhulgas pneumokokid, hemofiilsed batsillid ei ole kroonilise C-hepatiidiga patsientidele ohtlikud, kuna nende mikroorganismide hävitamine on võimalik ilma superoksiidradikaali osalemiseta, kuna fagotsüüdid võivad vesinikperoksiidi kasutada hüpokloriidi sünteesiks, mis moodustub katalaasnegatiivsete mikroorganismide elu jooksul. Katalaas-positiivsete mikroorganismide hävitamine nõuab reaktiivsete hapnikuühendite sünteesi, kuna mikroorganismide poolt sünteesitud katalaas hävitab nende elu jooksul moodustunud vesinikperoksiidi ja katalaasi fagotsütoosi lõpuleviimise.-
aktiivsed mikroorganismid ilma reaktiivsete hapnikuühendite sünteesita on võimatud, mis põhjustab mittetäieliku fagotsütoosi ja kroonilise neeruhaiguse tagajärjel elundites ja kudedes granulomatoossete fookuste teket [1–3].
CGS kliinilised ilmingud esinevad gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox subühikute sünteesi rikkudes. P40phoxi subühiku halvenenud sünteesiga seotud CGD juhtumeid ei ole kirjeldatud, p40phoxi rolli NADPh oksüdaasi kompleksi toimimisel ei ole täielikult uuritud. Kirjeldatakse immuunpuudulikkuse juhtumit, mis on sarnane CGD-ga ja mis on välja töötatud Rac2 G-valgu häiritud sünteesi tagajärjel. Kõige sagedamini tuvastatakse kroonilise hüpertensiooniga patsientidel (50–70% juhtudest) kroonilise hüpertensiooni X-seotud vorm, mis areneb gp91phoxi subühikut kodeeriva CYBB geeni mutatsioonide tagajärjel. CYBB geeni mutatsioone on teada enam kui 350, mutatsioonid on heterogeensed, pole etnilise kuuluvusega seotud, umbes 10% CYBB geeni mutatsioonidest toimub de novo. P47phox subühikut kodeeriva geeni NCF1 mutatsioonid on sagedusega teisel kohal ja enamasti tuvastatakse need HCB autosomaalse retsessiivse vormi korral. Mutatsioonid CYBA ja NCF2 geenides, mis kodeerivad vastavalt p67phox ja p22phox subühikuid, esinevad vähem kui 10% kroonilise neeruhaiguse juhtudest [4-7].
Kroonilise C-hepatiidi esmased kliinilised ilmingud võivad ilmneda esimestel elukuudel, avaldudes nahainfektsioonidena, mitmete abstsessidena [8]. Kroonilise B-hepatiidi esimene manifestatsioon esimesel eluaastal lapsel võib olla BCG-nakkuse levik [9]. Kirjeldatakse kroonilise C-hepatiidi esimese ilminguna hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi arengut 1,5-kuulisel lapsel [10].
Ladina-Ameerika esmaste immuunpuudulikkuste ühingu registri andmetel, mis põhines molekulaargeneetilise analüüsi põhjal 71 lastel esineva CGB juhtumi analüüsil, oli haiguse alguse keskmine vanus 2 aastat, keskmine vanus, mil CG diagnoos tehti, oli 4 aastat. Kõige tavalisemad haigusnähud olid korduv kopsupõletik (77%), lümfadenopaatia (59%), nahainfektsioonid (42%), krooniline kõhulahtisus (42%), keskkõrvapõletik (29%), sepsis (23%), abstsessid (22%). BCG vaktsineerimise komplikatsioonid esinesid 30% patsientidest. CYBB geeni heterogeensed mutatsioonid tuvastati 53 patsiendil 47 perekonnast, 16 patsiendil olid mutatsioonid NCF1 geenis, 2 patsiendil olid mutatsioonid CYBA geenis [5].
S. Meshaali (Egiptus) uuring näitas, et 29 kroonilise C-hepatiidiga patsiendil (20 poissi ja 9 tüdrukut oli keskmine vanus kroonilise C-hepatiidi diagnoosimise ajal 4 aastat) olid haiguse kõige tavalisemateks ilminguteks abstsessid, kopsupõletik ja seedetrakti kahjustused. Ühel lapsel tekkis hematophagocytic lümfohistiotsütoos ja patsient suri. 25 patsiendil läbi viidud molekulaargeneetilise analüüsi kohaselt oli vaid 6 patsiendil CGB X-seotud kromosoomivorm ja 19 patsiendil esines autosomaalne retsessiivne CGB vorm [11].
H.Xu jt (Hiina) analüüs 38 CGD juhtu lastel näitas, et keskmine vanus haiguse esimeste ilmingute alguses oli 3 kuud, diagnoos tehti enamikul patsientidest 2,5-aastaselt, haiguse kõige tavalisemateks ilminguteks olid kopsupõletik, abstsessid., tuberkuloos, generaliseerunud BCG infektsioon. 17 patsiendil oli surmaga lõppev tulemus, enamasti tuvastati geeni mutatsioonid
SUVV (31 juhtu), mutatsioonid tuvastati geenis JR1 (3 juhul) ja geenis SUVA (2 juhul) [12].
Vastavalt EVO1eM: o jt. (Chicago, Illinois, USA) 27 kroonilise C-hepatiidiga lapse seas, kes võeti lastehaiglasse Ann ja Robert Lurie aastatel 1985 kuni 2013, olid ülekaalus poisid (23 juhtu), 19 juhul oli krooniline hüpertensioon seotud X-kromosoomiga, 8 - autosoomne retsessiivne. Keskmine vanus, mil diagnoos tehti, oli CGD X-kromosoomivormiga seotud 2 aastat, CGD autosomaalselt retsessiivse vormi korral 5 aastat. Kõige tavalisemad haiglaravi ja intravenoosset antibakteriaalset ravi vajavad nakkused olid kopsupõletik (38 juhtu), abstsess (32 juhtu), lümfadeniit (29 juhtu). Staphylococcus aureus, jaotus, Klebsiella, Aspergillus - CGD-ga patsientidel levinumad nakkusetekitajad. 5 lapsel oli kasvu ja kehakaalu langus, analüüsi tegemise ajal oli elus 23 patsienti, nad said ravi y-interferooniga, trimetoprimi-sulfometoksasooliga, seenevastast ravi ja kroonilise neeruhaigusega patsientide keskmine jälgimisperiood oli 10 aastat [2]. Tuleb märkida, et γ-interferoonipreparaatide kasutamist kroonilise C-hepatiidiga patsientidel kasutatakse seoses saadud andmetega kroonilise C-hepatiidi ravimitega patsientide fagotsüütide oksüdatiivse potentsiaali stimuleerimisele γ-interferooniga, eriti patsientidel, kellel on gp91phoxi subühikut kodeeriva SUVV geeni mutatsioonid [13]. H ^.Ka ^ jt uurimuses. (Lõuna-Korea), jälgitakse 15 kroonilise C-hepatiidiga patsienti 2 aasta jooksul, tuvastatud mutatsioonidega p22p ^ x subühikus, kes saavad y-interferooni. Näidati, et raskete infektsioonide esinemissagedus γ-interferooni kasutamisel ei vähenenud märkimisväärselt, vaatluse käigus suri 1 patsient, kõige levinumad nakkused olid kopsupõletik, mädane lümfadeniit, nahainfektsioonid ja nahaalused abstsessid, patsientide keskmine vanus oli 14 aastat vana ja 15-st patsiendist 13 esimene raskete infektsioonide episood tekkis esimesel eluaastal. Aspergillus oli järelkontrolli käigus tuvastatud kõige levinum patogeen [14].
V. E. Magaapo (Bethesda, Maryland, USA) andmetel näitas viimase 40 aasta jooksul kogutud 268 kroonilise C-hepatiidi juhtumi analüüs, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel olid kopsuinfektsioonid kõige sagedasemad ja maksa abstsessid olid teisel kohal kõige sagedamini. X-kromosoomiga seotud CGB vormidel oli raskem käik. Staphylococcus aureus, burkholderia, serration, nocardia, aspergillus olid kõige sagedamini tuvastatud patogeenid ja invasiivne aspergilloos oli CGD-ga patsientide kõige levinum surmapõhjus. Kroonilise C-hepatiidiga patsientide keskmine eeldatav eluiga enne 1990. aastat oli 15,5 aastat ja viimasel kümnendil tõusis see 28-aastani, seda seostatakse kroonilise hüpertensiooni ravimeetodite täiustamisega [1]..
CGD-ga patsientide kalduvus autoimmuunsetele protsessidele on näidatud paljudes uuringutes. Autoimmuunprotsess võib eelneda raske infektsiooni esimesele episoodile. Biopsiaproovis kirjeldati 5-aastase patsiendi juhtumit, kellel oli diagnoositud Crohni tõbi koos nahaaluste abstsesside tekkega, tuvastati granulomatoosne põletik, hiljem kontrolliti “CGB” diagnoosi. Põletikuliste soolehaiguste kõrgest esinemissagedusest kroonilise C-hepatiidiga patsientidel on teatatud paljudes uuringutes [15-17]. Autoimmuunhaiguste risk on CGD X-seotud vormiga patsientidel enam kui kaks korda suurem kui autosomaalselt retsessiivsetel vormidel [18].
Kas te ei leia seda, mida vajate? Proovige kirjanduse valiku teenust.
CGD jaoks kõige laialdasemalt kasutatav diagnostiline meetod on nitrosiini tetrasoolium redutseerimise test (HCT test), mis põhineb fagotsüütide võimel absorbeerida nitrossinise tetrasooliumi lahustuv värvaine lahustumatuks diformazaaniks NADPH oksüdaasi reaktsioonis moodustunud superoksiidi radikaali mõjul. Katsega hinnati diformazani graanulite arvu fagotsüütides ja diformazani graanulite sisalduse fagotsüütide protsenti. Diformazaanigraanulite arvu järsk langus fagotsüütides ja di-formazangraanuleid sisaldavate fagotsüütide arv (alla 3%) võimaldab meil kahtlustada HCB-d. Võimalik on kasutada testi divesinikdiamiiniga (DGR), mis reageerimisel vesinikperoksiidiga fluorestseerub, mis võimaldab hinnata fagotsüütide võimet vesinikperoksiidi sünteesida. Pärast HCT testi ja CGD suhtes positiivse GDR-testi tulemuste saamist viiakse läbi molekulaargeneetiline analüüs ja otsitakse mutatsioone geenides, mis kodeerivad NADPH oksüdaasi alaühikuid [19, 20].
Nagu ülalpool näidatud, kasutatakse CGD ravimeetoditena antibakteriaalset, seenevastast ravi ja g-interferooni preparaate. Autoimmuunsete, põletikuliste haiguste arendamisel kasutatakse põletikuvastast, immunosupressiivset ravi, on võimalik kasutada geenitehnoloogilisi bioloogilisi preparaate, eriti tuumori nekroosifaktori antikehi. Raske CGD tingib vajaduse vereloome tüvirakkude siirdamise järele (HSC). HSC-de varajane siirdamine raske CGD-ga patsientidele annab häid tulemusi ja parandab prognoosi [21–23]. Allogeenne HSC siirdamine nõuab patsiendi ettevalmistamist (konditsioneerimist) siirdamiseks, et vähendada siirdamise äratõukereaktsiooni ja nende enda defektidega tüvirakkude hävitamise ohtu. Patsiendi ettevalmistamine siirdamiseks on konditsioneerimisel kasutatavate meetodite toksilisuse tõttu seotud teatavate riskidega kuni surmani. Viimastel aastatel on CGD-ga patsientidel uuritud allogeense HSC mini-siirdamise tõhusust, mida iseloomustavad säästlikumad konditsioneerimisrežiimid. HSC mini-siirdamise tulemusel moodustuvad nende enda tüvirakkudest ja HSC doonorist kimäär, doonori HSC-l tekivad aga funktsionaalselt aktiivsed fagotsüüdid, retsipiendi keha jääb teatud ajaks püsima, HSC mini-siirdamise immunosupressiivsed raviskeemid on leebemad [24]..
Kroonilise C-hepatiidiga patsientide immuunfunktsiooni taastamine toimub pärast heteroloogset HSC siirdamist, kuid eelistatav on autoloogne HSC siirdamine ja sellega kaasnevad vähem riskid, mis on seotud tüsistustega, nagu siirdamise hülgamine ja siiriku-peremeesorganismi (GVHD) reaktsiooni teke. Aktiivselt uuritakse genoomi redigeerimise võimalust. Gp91phoxi subühiku funktsiooni taastamiseks kasutatakse molekulaarbioloogia meetodeid, eriti uuritakse mõju kunstlikele bakteriaalsetele kromosoomidele tuginevate CGD vektorisüsteemiga patsientide pluripotentsetele tüvirakkudele, samuti homoloogilisest rekombinatsioonist tulenevaid suunatud geenimuutusi [4]. Geenivaramu redigeerimiseks kasutatakse „tsingi sõrmi” (tsingi sõrme tuumasid) sisaldavaid nukleaase-
ses, ZFN-id) ja TALEN-meetodil (transkriptsiooni aktivaatoritaolised efektor-nukleaasid), mis võimaldavad sisestada gp91phoxi kodeerivaid nukleotiidijärjestusi kroonilise neeruhaigusega patsientide indutseeritud tüvirakkude genoomi koos tüvirakkude järgneva diferentseerimisega funktsionaalselt aktiivseteks granulotsüütideks [25, 26]. Geenivaramu redigeerimine on võimalik CRISPR-Cas süsteemi (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-CRISPR assotsieerunud valk) abil, mis on siiani kõige paljulubavam genoomi redigeerimise meetod, mis võimaldab genoomi redigeerida väikese vigade tõenäosusega. CRISPR-Cas süsteemi tööpõhimõte eukarüootsetes rakkudes on kaheahelaline DNA purunemine koos vajalike nukleotiidijärjestuste järgneva sisestamisega [27]. Tuleb märkida, et genoomi redigeerimise meetodid CGD-ga patsientidel on praegu eksperimentaalsed. Redigeeritud genoomiga autoloogsete HSC-de siirdamine CGB-ga patsientidesse viis CGB-i nakkuslike komplikatsioonide kiirele tagasikäigule. Aja jooksul kaotasid korrigeeritud genoomiga rakud, mutagenees toimetatud genoomiga rakkudes põhjustas mõnel patsiendil müeloidset pahaloomulisust [28]..
Allpool kirjeldatakse kroonilise neeruhaiguse juhtumeid, mis tuvastati Tšeljabinski piirkonna lastel, kes viibisid 2015. aastal Tšeljabinski piirkondliku lastekliiniku allergoloogia ja immunoloogia osakonna immunoloogi juures..
Patsient V., 4-aastane, poiss. CGH avaldus esimestel elukuudel, laps kannatas vesikulopustuloosi, mädase lümfadeniidi, kopsupõletiku käes, nitro-sinise tetrasooliumi test (HCT-test) näitas neutrofiilide võime puudumist reaktiivsete hapnikuühendite tekitamiseks, CGD diagnoos kinnitati 3 kuu möödudes - viidi läbi molekulaargeneetiline uuring, tuvastatud mutatsioon c. 374 G> A gp91phoxi alaühikut kodeeriva geeni CYBB eksonis 6. Laps sai antibakteriaalset ja seenevastast ravi, antibiootikumravi taustal kannatas laps kahe esimese eluaasta jooksul mädane lümfadeniit, peritoniit, korduv kopsupõletik, peritoniit, sepsis. 2-aastase 7 kuu vanuselt tehti lapsel HLA-ga ühilduvalt doonorilt allogeenne luuüdi siirdamine, lapsel tekkis raske GVHD, mis vajas immunosupressiivset ravi. Praegu on lapse seisund stabiilne, ta saab immunosupressiivset, antibakteriaalset, seenevastast ravi, asendusravi intravenoosse immunoglobuliiniga.
Patsient G., 11-aastane, poiss. CGB avaldus esimestel elukuudel, kannatas mädane nahainfektsioon, konjunktiviit, sooleinfektsioon, hiljem kannatas stomatiidi, korduva mädase lümfadeniidi, sepsise ja maksa mädaniku käes. Kroonilise hepatiidi diagnoos määrati 2 aasta 6 kuu möödudes, selgus granulomatoosne põletik kauges lümfisõlmes, saadi HCT testi iseloomulik tulemus. Sai antibakteriaalset ja seenevastast ravi. 9-aastaselt kannatas ta alalõualuu osteomüeliiti, sinusiiti, oligoartriiti, 10-aastaselt määrati põletikulise soolehaiguse korral immunosupressiivne ravi. Praegu saavad antibakteriaalset, seenevastast, põletikuvastast ravi.
Patsient N., 9-aastane, tüdruk. CGB, mis avaldus esimesel eluaastal - abstsessid DTP vaktsiini süstekohal, streptoderma. 3-aastaselt-
Jah, tal oli mädanenud kopsupõletik, sepsis, rindkere lümfisõlmede tuberkuloos. Selgitati välja HCT-testi iseloomulikud tulemused, tehti kindlaks kroonilise neeruhaiguse diagnoos, viidi läbi molekulaargeneetiline uuring, selgus mutatsioon. P47phox subühikut kodeerivas geenis NCF1 73-74 del GT. Praegu on lapse seisund stabiilne, antibakteriaalset ja seenevastast ravi ei saa.
Patsient N., 4-aastane, tüdruk (patsiendi N. õde, 9-aastane), ei olnud esimesel eluaastal haige, kuna tema ões oli HCB, tehti HCT-test, saadi HCB-le tüüpilised tulemused. Tehti molekulaargeneetiline uuring, sarnane mutatsioon selgus ka. P47phox subühikut kodeerivas geenis NCF1 73-74 del GT. Praegu on lapse seisund stabiilne, antibakteriaalset ja seenevastast ravi ei saa.
Patsient S., poiss, 11-aastane. Alates esimestest elukuudest avaldus CGD nahainfektsioonides. Ta kannatas generaliseerunud BCG-infektsiooni, salmonella etioloogia enterokoliidi, kopsupõletiku, korduva mädase lümfadeniidi all. Kroonilise hepatiidi diagnoos on 2 aastat. Viidi läbi molekulaarne geneetiline uuring, gp91phoxi subühikut kodeerivas SUVV geenis tuvastati mutatsioon p.561-564 del ATTA. Arvestades CGD rasket kulgu, viidi 9-aastaselt perifeersete HSC-de allogeensed siirded läbi haploidentiaalse HLA-ühilduva doonori, täheldati tõsist GVHD-d, immunosupressiivset ravi ilma toimeta ja 4 kuu pärast tehti perifeerse HSC korduvat allogeenset siirdamist haploidentiaalsest HLA-koest. doonor, GVHD uuesti arendamine, siirdamise hüpofunktsioon. GVHD progresseerumise taustal, immunosupressiivse ravi komplikatsioonid 11-aastaselt, surmav tulemus.
Patsient P., 8-aastane, poiss. KGB avaldus esimestel elukuudel. Ta kannatas paraproktiidi, mädase lümfadeniidi all. Kroonilise hepatiidi diagnoos tehti 7 kuu möödudes iseloomuliku HCT testi põhjal, mis on neutrofiilide kemoluminestsentsi langus. CYBB geeni kodeeriva järjestuse ja külgnevate intronpiirkondade uurimiseks kasutati otsest kodeerivat järjestust; analüüsi tulemusel mutatsioone ei tuvastatud. 5-aastaselt selgus kopsude CT-uuringul kopsutuberkuloosile iseloomulikud muutused, mille jaoks ta sai positiivse toimega TB-vastaseid ravimeid. 8-aastaselt ägedate hingamisteede nakkuste taustal terava progresseeruva seisundi halvenemise, palavikulise palaviku, hingamispuudulikkuse raskuse suurenemise, antibakteriaalse, seenevastase ja sündroomse raviga ilma mõjuta, surmaga lõppenud tagajärjel, perekonna Aspergillus seente põhjustatud kopsupõletiku patomorfoloogilises diagnoosimisel.
Seega oli 6-st kroonilise C-hepatiidiga patsiendist, kes elasid Tšeljabinski piirkonnas, kahel patsiendil 2015. aastal surmaga lõppev tulemus, mis ühel juhul oli seotud invasiivse aspergilloosiga, mis on praegu kroonilise B-hepatiidiga patsientide peamine surmapõhjus, ja teisel juhul koos HSC siirdamise tagajärgedega - raske GVHD areng ja immunosupressiivse ravi toksilisus. Haiguse esimeste ilmingute vanus ja vanus, mil tuvastati Tšeljabinski piirkonna patsientidel krooniline neeruhaigus, samuti kroonilise neeruhaiguse kliinilised ilmingud on üldiselt võrreldavad teiste teadlaste andmetega.
Lastel esineva kroonilise neeruhaiguse prognoos sõltub haiguse õigeaegsest diagnoosimisest, kroonilise neeruhaiguse kulgu raskusastmest, nakkuslike komplikatsioonide õigeaegsest ravist. HSC siirdamine raske kroonilise C-hepatiidi korral varases staadiumis, HSC siirdamismeetodite täiustamine võib parandada kroonilise C-hepatiidi prognoosi. Genoomi redigeerimise meetodite täiustamine võimaldab teil tulevikus HCB kulgu tõhusalt kontrollida.
1. Marciano B.E., Spalding C., Fitzgerald A., Mann D., Brown T. jt, tavalised rasked infektsioonid kroonilise granulomatoosse haiguse korral. Clin Infect Dis. 2015 15. aprill; 60 (8): 1176-83.
2. Bortoletto P., Lyman K., Camacho A., Fricchione M., Khanolkar A., Katz B.Z. Krooniline granulomatoosne haigus: suur, ühe keskusega USA kogemus. Pediatr Infect Dis J. 2015 oktoober; 34 (10): 1110-4.
3. Brault J., Goutagny E., Telugu N., Shao K., BaquiO M. jt. Funktsionaalsete neutrofiilide ja makrofaagide optimeeritud genereerimine patsiendispetsiifilistest indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest: X (0) -seotud, AR22 (0) - ja AR47 (0) Ex Vivo mudelid - kroonilised granulomatoossed haigused. Biores avatud juurdepääs. 2014 1. detsember; 3 (6): 311-26.
4. Laugsch M., Rostovskaya M., Velychko S., Richter C., Zimmer A. jt. Gp91phox-oksüdaasi aktiivsuse funktsionaalne taastamine BAC-i geneetilise geneesi ja geenide sihtimise abil X-seotud kroonilise granulomatoosse haiguse iPSC-des. Mol seal. 2015 28. august doi: 10.1038 / mt.2015.154.
5. de Oliveira-Junior E.B., Zurro N.B., Prando C., Cabral-Marques O., Pereira P.V. et al. Kroonilise granulomatoosse haiguse kliiniline ja genotüüpiline spekter 71 Ladina-Ameerika patsiendil: esimene aruanne LASID registrist. Pediaatriline verevähk. 2015 juuli 15. doi: 10.1002 / pbc.25674.
6. Ko S. H., Rhim J.W., Shin K.S., Hahn YS., Lee S.Y., Kim J.G. CYBB geeni geneetiline analüüs 26 Korea perekonnas, kellel oli X-seotud krooniline granulomatoosne haigus. Immunol Invest. 2014; 43 (6): 585-94.
7. Segal B. H., Leto T. L., Gallin J. I., Malech H. L., Holland S. M. Kroonilise granulomatoosse haiguse geneetilised, biokeemilised ja kliinilised tunnused. Meditsiin (Baltimore). Mai 2000; 79 (3): 170-200.
8. Agarwal S. krooniline granulomatoosne haigus. J Clin Diagn. Res. 2015 mai; 9 (5): SD01-2.
9. Delibalta G., SeringeH M., Encül O. Juhtum, millel on diagnoositud krooniline granulomatoosne haigus pärast levitatud nakkust pärast BCG vaktsineerimist. Mikrobiyol Bul. 2015 juuli; 49 (3): 461-6. Türgi keeles.
10. Valentine G., Thomas T. A., Nguyen T., Lai YC. Krooniline granulomatoosne haigus, mis avaldub hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosina: juhtumite aruanne. Pediaatria. 2014 dets; 134 (6): e1727-30.
11. Meshaal S., El Hawary R., Abd Elaziz D., Alkady R., Galal N., Boutros J., Elmarsafy A. Krooniline granulomatoosne haigus: ülevaade Egiptuse patsientide kohordist. Allergol Immunopathol (Madr). 2015 mai-juuni; 43 (3): 279-85.
12. Xu H., Tian W., Li S. J., Zhang L. Y., Liu W. jt. Hiina mandriosa kroonilise granulomatoosse haigusega lapse kliinilised ja molekulaarsed tunnused. J Clin Immunol. 2014 aug; 34 (6): 633-41.
13. Filiz S., Uygun D.F., Köksoy S., §ahin E., Ye in O. In vitro interferoon parandab neutrofiilide oksüdatiivset lõhkemisaktiivsust kroonilise granulomatoosse haigusega patsientidel, kellel on gp91phoxi defitsiidi alamtüüp. Cent Eur J Immunol. 2015; 40 (1): 54-60.
14. Kang H.S., Hwang G., Shin K.S. P22 (phox) - puuduliku kroonilise granulomatoosse haigusega patsientide pikaajaline tulemus Koreas Jeju saarel. Korea J Pediatr. 2015 aprill; 58 (4): 129-35.
15. Gargouri L., Safi F., Mejdoub I., Maalej B., Mekki N. jt. Autoimmuunne hepatiit kroonilise granulomatoosse haiguse korral 2-aastasel tüdrukul. Arch Pediatr. 2015 mai; 22 (5): 518-22.
16. Roxo-Junior P., Simao H.M. Krooniline granulomatoosne haigus: miks just põletikuline haigus? Braz. J. Med. Biol. Res. 2014 nov; 47 (11): 924-8.
17. Barbato M., Ragusa G., Civitelli F., Marcheggiano A., Di Nardo G. jt. Krooniline granulomatoosne haigus, mis jäljendab varajases staadiumis Crohni tõbe koos naha ilmingutega. BMC Pediatr. 2014 20. juuni; 14: 156.
18. Magnani A., Brosselin P., Beauté J., de Vergnes N., Mouy R. jt. Põletikulised ilmingud patsientide ühekeskuses
